促性腺激素释放激素激动剂用于治疗子宫腺肌病伴不孕症的观察

中华妇产科杂志 1999年第4期第34卷 子宫内膜异位症研究

作者：林金芳　孙翠翔　李儒芝

单位：200011 上海医科大学附属妇产科医院

关键词：促性腺素释放激素；腺肌瘤；子宫内膜异位症；不育；女(雌)性；腹腔镜检查

　　【摘要】　目的　探讨促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-α)在治疗子宫腺肌病伴不孕症中的作用。方法　4例有严重痛经的子宫腺肌病伴不孕症患者经B超及腹腔镜或病理检查确诊，在腹腔镜检查的同时手术矫治合并存在的子宫内膜异位症和盆腔粘连。4例中，3例子宫后壁有局限性腺肌瘤形成(其中2例在腹腔镜下行手术切除)。3例于术后、1例于术前注射长效缓释型GnRH-α，每月1次，共6次。结果　GnRH-α用药期间4例均闭经，血雌二醇于用药的第3周降到绝经期水平； 用药6次后增大的子宫缩小至正常或接近正常。1例子宫后壁局限性腺肌瘤未行手术切除者，用药后腺肌瘤缩小73.7%。3例于腹腔镜术后、停药转经的4个月内妊娠；另1例停药转经2个月，现在随访中。3例妊娠转归：1例足月剖宫产分娩；1例手术切除肌壁间腺肌瘤者 ，孕30周时因先兆子宫破裂急诊行剖宫产术；1例目前孕22周。结论　(1)GnRH-α对抑制子宫腺肌病和促进病变子宫恢复受孕能力及维持妊娠有作用。(2)对肌壁间子宫腺肌瘤采用GnRH-α药物抑制法，可避免采用手术切除引起的妊娠时子宫破裂。(3)对合并严重的盆腔粘连者， gnRH-α术前用药可缩小子宫，减少盆腔充血，降低手术难度和术中出血。

　　Gonadotropin Releasing Hormone Agonists in the Treatment of Adenomyosis with Infertility

　　Obstetricts and Gynecology Hospital, Shanghai Medical University, Shanghai 200011

　　【Abstract】　Objective　To Study the role of gonadotropin releasing hormone agonists (GnRH-α)in the treatment of adenomyosis with infertility.Methods　Adenomyosis was diagnosed under lapososcopy in 4 infertile cases. Meanwhile coexsting endometriosis,pelvic adhesion and adenomyoma were treated by surgery and endocoagulator in 4 and 2 cases respectively.GnRH-α (triptorelin or goserelin ) therapy was given for six months before laparoscopic surgery in 1 case and after laparoscopic surgery in 3 cases .Their fecundity outcome were followed-up after cessation of GnRH-α treatment.Results　All cases became amenorrheic during GnRH-α therapy. The enlarged uteri all decreased to normal or near normal size. Menstruation returned in 80～90 days after cessation of treatment. Three cases conceived within four menstrual periods. One of them resulted in the birth of a healthy 3 150 g male at 38 weeks gestation by cesarean section. The second pregnancy resulting after adenomyomectomy was terminated by emergent cesarean section at 30 weeks gestation because of threatened rupture of uterus. The third is now normal at 28 weeks pregnancy .The fourth has had 2 menstrual periods and is still being followed up.Conclusion　(1) GnRH-α thus used is efficient in reducing the adenomyotic uterine size ,and may facilitate fertility. (2) For ademyomata associated with infertility, GnRH-α therapy may avoid the risk of rupture of uterus which may occur after adenomyomectomy pregnancy. (3) For infertility, GnRH-α treatment before laparoscopic surgery greatly decreases surgical diffculties and blood loss in certain cases.

　　【Key words】　Gonadorelin　　Adenomyoma　　 Endometriosis　　 Infertility,female 　　 Laparoscopy

　　促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-α)是近十年开发的一种治疗性激素依赖性疾病的新药，对缩小子宫肌瘤和抑制盆腔子宫内膜异位症病灶有效^［1-3］。GnRH-α用于治疗子宫腺肌病的研究较少。我院自1995年至1997年采用长效缓释型GnRH-α治疗子宫腺肌病伴不孕症，探讨GnRH-α在控制子宫腺肌病及治疗不孕方面的作用。

　　资料和方法

　　一、研究对象

　　4例子宫腺肌病伴不孕症患者。月经规则，基础体温呈双相，配偶生育因素的检查无异常。根据痛经，盆腔及超声检查示子宫均匀增大、质硬、肌层回声不均、局部回声增强或减弱及腹腔镜下子宫球形增大而诊断，其中2例行局部手术者经病理检查证实。

　　原发不孕(3～6年)，年龄28～41岁，继发痛经5～11年，并伴近期进行性加重，病例3同时存在月经过多。子宫均呈球形增大，病例1、2子宫增大如孕7周，病例3、4子宫增大如孕10周。除病例1外，另3例子宫活动受限，后位；于骶韧带处均扪及痛性结节，但子宫直肠陷凹有粘连。超声检查结果：病例1：子宫63 mm×52 mm×49 mm，肌层回声不均；病例2：子宫69 mm×49 mm×50 mm，肌层回声不均；病例3：子宫80 mm×71 mm×69 mm，后壁有41 mm×35 mm×38 mm回声增强区；病例4：子宫78 mm×70 mm×63 mm，后壁突出中等回声区53 mm×52 mm×43 mm，内有21 mm×18 mm×17 mm的低回声区。

　　腹腔镜检查示：子宫球形增大，为弥漫型腺肌病的外观表现；病例1、3、4伴子宫后壁突出。有盆腔子宫内膜异位、不同程度的盆腔粘连。按美国生育协会(AFS)标准分期，病例1为AFS Ⅱ期，病例2、3、4为AFS Ⅲ期。分离粘连后，1例一侧输卵管峡部不通，其余柔软通畅。

　　二、治疗方法

　　1. 对子宫病变的治疗：(1)长效缓释型GnRH-α抑制子宫病灶：病例1、3、4于腹腔镜术后应用GnRH-α(Triptorelin，瑞典辉凌制药有限公司生产)治疗，每次3.75 mg，肌内注射；病例2于腹腔镜术前用GnRH-α (Goserelin，英国捷利康公司生产)治疗，每次3.6 mg，皮下埋植。每28天注射1次，共6次。(2)腹腔镜下切除腺肌瘤： 病例1腺肌瘤直径3 cm，位于子宫后壁肌壁间，向浆膜面突出，行切除术，肿块无包膜，边界不清；病例4腺肌瘤直径5cm，突出于子宫后壁，瘤体的基底面与子宫后壁融为一体，有界限，沿界限切除瘤体。2例手术标本经病理学诊断均为子宫腺肌病。病例3子宫后壁突出，但未见瘤体界限，故未行手术。

　　2. 盆腔粘连分解术: 在腹腔镜检查的同时对4例患者的盆腔粘连，包括子宫后方、输卵管卵巢间及与周围的粘连行分离术；以恢复输卵管卵巢间正常解剖关系，并尽量使子宫恢复前倾位。

　　三、统计学方法

　　采用t检验。

　　结　果

　　一、临床症状变化

　　4例在注射GnRH-α第1次后20天，血雌二醇水平均下降到绝经后水平(＜73.4 pmol/L)，用药期间闭经。停药后80～90天内转经，无痛经；病例1产后月经来潮5次，痛经未复发。病例3于第3次转经时痛经复发，但月经量恢复正常。

　　二、子宫形态变化

　　4例子宫均缩小至正常或接近正常大小。治疗后超声结果：病例1：子宫45 mm×42 mm×35 mm；病例2：子宫48 mm×46 mm×36 mm；病例3：子宫56 mm×51 mm×55 mm，后壁回声增强区10 mm×10 mm×10 mm；病例4：子宫34 mm×30 mm×29 mm。治疗后超声检查子宫横径+纵径+前后径之和(子宫总径线)缩小(57±23) mm，缩小百分率31%±12%(26%～49%)，治疗前后比较，差异有极显著性(P＜0.001)。病例3子宫后壁局部腺肌瘤的总径线缩小84 mm，缩小百分率为74%。

　　三、妊娠情况

　　病例1在子宫后壁腺肌瘤行切除术、停药后的第9周转经，转经2次后妊娠，孕30周时因先兆子宫破裂急诊行剖宫产得活婴。病例2在停药后的第11周转经，亦在转经2次后妊娠，孕38周时剖宫产得活婴，重3 150 g。病例3在停药的第10周转经，转经4次后妊娠，目前 孕22周。病例4在停药后的第11周转经，已转经2次，尚未妊娠。

　　讨　论

　　一、GnRH-α控制子宫腺肌病症状和抑制病灶发展的机理

　　子宫内膜是雌、孕激素作用的靶组织。但各类药物抑制子宫肌层的内膜异位病灶均未成功^［1］。本资料中病例3、4均曾用孕激素或达那唑和三苯氧胺治疗3～6个月，病变子宫的体积无缩小，表明异位于子宫肌层的病灶对这些药物不敏感，或由于药物引起的雌激素下降程度和药物抗雌激素作用不足以使病灶萎缩。应用长效缓释型GnRH-α治疗，用药期间观察到子宫体积逐渐缩小；在用GnRH-α 6次后子宫体积缩小至正常或接近正常大小，与文献报道一致^［4-7］。证明GnRH-α对抑制子宫腺肌病具有独特的功效。 GnRH-α作用于垂体，通过对垂体促性腺激素的降调节作用，抑制卵巢功能，导致体内雌激素下降。不同类型的GnRH-α制剂，抑制卵巢功能的强度不同，本研究采用GnRH-α长效缓释制剂，均在第1次注射后的第3周使卵巢功能完全被抑制，致体内雌激素下降到绝经后水平。说明GnRH-α促进子宫腺肌病病灶萎缩的机理是由于其对卵巢功能的抑制，并在足够长一段时间内完全消除雌激素对病灶的支持和刺激作用，同时也表明子宫腺肌病是一种雌激素依赖性疾病。考虑到抑制子宫腺肌病所需的低雌激素阈值可能高于子宫内膜异位症，故在GnRH-α治疗期间未用小剂量雌激素反加疗法。4例患者在用药的第1～2个月，伴有明显的潮热症状，第3个月后症状自行减轻；症状严重者，予以对症治疗。病例1和3在用药的第3个月出现关节酸痛，骨密度无明显下降，予以羟乙膦酸钠片治疗后症状缓解。

　　二、 GnRH-α对子宫腺肌病伴不孕患者的治疗作用

　　严重的子宫腺肌病可导致不孕和反复流产。本资料中4例严重的子宫腺肌病患者用GnRH-α治疗后有3例妊娠，2例已分娩得活婴。尽管例数不多，但仍表明，GnRH-α对子宫腺肌病所致的不孕和流产有治疗作用。此与用药后子宫腺肌病病灶的吸收、子宫变软、局部循环改善及消除了病灶刺激引起的子宫应激性升高，从而改善和提高了子宫及内膜对胚胎的接受性及维持妊娠至足月的能力等有关^［5-7］。

　　三、 GnRH-α对子宫腺肌病不孕症矫治术的协同作用

　　对子宫腺肌病合并存在的盆腔粘连给予矫治，也是促进恢复生育的重要环节之一。子宫后壁局限性腺肌瘤形成是使病变子宫后倾或子宫应激性增高的因素之一，应予治疗。合理应用GnRH-α对上述矫治术的成功起重要作用。

　　1.盆腔粘连分解术： 子宫腺肌病常合并盆腔子宫内膜异位症及不同程度的输卵管卵巢粘连，影响卵巢的排卵和输卵管拾卵，应行粘连分解术，以恢复子宫前位及输卵管卵巢之间的正常解剖关系。 这种粘连分解术因子宫增大及粘连面广而操作困难。本资料中病例2术前采用GnRH-α治疗，手术时子宫已明显缩小，盆腔充血减轻，内膜异位粘连变疏松，从而降低了对子宫后方及附件周围粘连分解手术的难度， 同时减少了手术分离创面的出血。有报道，术前用GnRH-α治疗，还可预防术后粘连^［8］。 因此，对子宫明显增大伴严重盆腔粘连的病例推荐采用GnRH-α术前用药方法，并根据子宫病变恢复的情况考虑术后用药疗程。

　　2.局限性腺肌瘤： 本资料中有3例子宫后壁有局限性腺肌瘤，2例行手术切除，1例未手术。病例1的腺肌瘤直径3 cm，深埋于子宫后壁肌壁间，向浆膜面突出，行切除术，结果孕30周时先兆子宫破裂，提示切除子宫肌壁间的腺肌瘤,可能不仅不利于妊娠的维持，反而给妊娠子宫带来破裂的危险。病例3子宫后壁突出，但未见瘤体界限，故未手术，用GnRH-α后超声示瘤体明显缩小。文献也报道GnRH-α对抑制子宫腺肌瘤有效^［6］。因此，对不孕症患者来说，为避免妊娠后子宫破裂的并发症，对子宫肌壁间局限性腺肌瘤不宜采用手术切除。当然采用药物抑制的子宫腺肌瘤是否会在妊娠后增大而影响妊娠预后，有待病例3妊娠结果的随访和更多的临床资料积累证实。

　　参考文献

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(收稿：1998-04-30　修回：1999-01-20)