维甲酸类化合物预防口腔癌临床研究进展

　　上海口腔医学 vol．8No．21999

　　作者单位：200011　上海第二医科大学口腔医学院口腔颌面外科教研室

　　刘兴坤　综述　何荣根　审校

　　提要　维甲酸类化合物预防口腔癌临床研究取得了令人瞩目的进展。研究表明，维甲酸类化合物对口腔癌有肯定的预防效果，它能抑制口腔白斑癌变，并能有效地降低头颈癌治疗后第二原发癌的发生；核维甲酸受体β的表达、维甲酸的代谢水平及癌基因 p53可能成为维甲酸类化合物反应性的生物标志物。

　　　关键词　维甲酸　 p53基因　口腔癌

　　目前，口腔癌的治疗效果尚不能令人满意，其原因为“癌后治疗”往往为期太晚，能否采用一种方法将癌变过程阻断在癌前阶段，即“癌前治疗”已成为人们关注的热门课题。随着对癌变过程认识的不断深入，多步骤癌变和区域恶化两个学说的确立^［1，2］，肿瘤的化学预防越来越受到重视。早在1976年 sporn等已将化学预防定义为：用化学药物阻止或逆转癌前细胞向癌细胞转化的方法。80年代以来，人们对维甲酸（ retinoicacid， rA）类化合物预防口腔癌的可行性进行了大量的临床试验研究，结果表明， rA对口腔鳞状细胞癌有肯定的预防效果，它能抑制口腔白斑癌变^［3～8］，并能有效地降低头颈癌治疗后第二原发癌的发生^［9，10］。

　　1口腔白斑的治疗

　　口腔白斑属癌前病变，癌变率为0.13％～6.0％。在美国进行的调查中发现，257例口腔白斑患者经平均7.2年的随访，其鳞癌发生率为17.5％（45例），平均恶变时间为8.1年，且最初诊断为发育不良的22例中有8例恶变（36.4％）^［2］。因此，积极治疗口腔白斑是减少口腔癌发生的重要途径之一。已进行的维甲酸类化合物治疗口腔白斑的临床试验主要有诱导治疗和维持治疗两种给药方式。

　　1.1　诱导治疗　 hong等^［3］用13-顺式维甲酸（ isotretion，13-cis-retinoicacid，13-cRA）首次对口腔白斑进行了随机化试验。将44例经活检证实为口腔白斑的患者随机纳入1～2mg／（ kg· d）13-cRA治疗组或安慰剂组，治疗3个月，而后随访6个月，结果治疗组24例中有16例出现了反应（67％），而安慰剂组20例中只有2例（10％）；另外，治疗组中有13例发生了发育不良逆转现象（54％），而安慰剂组中只有2例出现逆转（10％）。值得注意的是，该研究中大部分病人在治疗停止后2～3个月内病损复发，提示需继续进行化学预防。

　　han等^［4］评估了4-N羟羧基维甲胺（ n-4-hydroxycarb ophenyl retiamide，4-HCPR）诱导口腔白斑缓解的效果。61例口腔白斑患者被随机分入4-HCPR0.04g／ d口服或局部涂布治疗组和安慰剂组，治疗4个月，结果30例安慰剂组病人中只有5例（16.7％）出现部分反应，而31例治疗组中有27例（87.1％）出现较大反应，其中6例完全反应，两组间差异有显著性（ p＜0.01）。

　　国内孙正等^［5］用0.04g／ d维胺酸口服加0.2％维胺酸药膜粘贴患处治疗口腔白斑50例，疗程8～12个月，获得了84％的有效率，与对照组相比差异有显著性（ p＜0.01）。对治疗组3例临床治愈后的原病损病理检查结果发现，上皮均已接近正常粘膜，上皮下方淋巴细胞增多。说明维胺酸治疗口腔白斑有效，且部分病例可逆转为正常组织。

　　1.2　维持治疗　 lippman等^［6］首先对70例经活检证实为口腔白斑的患者进行了13-cRA0.0015g／（ kg· d）三个月的诱导治疗，结果有66例可进行评价，其中59例病损缓解或稳定，然后随机将他们编入β胡萝卜素0.03g／ d治疗组或13-cRA0.0005g／（ kg· d）治疗组，行维持治疗9个月，计53例可以评价，13-cRA治疗组24例中有22例对继续治疗有反应或病损稳定（92％），而β胡萝卜素治疗组29例中只有13例对继续治疗有反应或病损稳定（45％），两组比较差异显著（ p＜0.001）。

　　chiesa等^［7］将115例行口腔白斑切除术后的病人随机分入4-N羟基维甲胺（4-N-hydroxyphenyl retinamide，4-HPR）0.2g／ d治疗组或安慰剂组，治疗1年，结果安慰剂组有29.3％出现局部复发，而接受4-HPR治疗局部复发约为0.9％。

　　costa等^［8］将153例行口腔白斑激光治疗术后的病人随机编入4-HPR0.2g／ d治疗组和对照组，治疗52周，结果病损复发、新生风险率在对照组为30％，而治疗组只有6％。

　　虽然许多研究都证实了维甲酸类化合物可缓解和稳定口腔白斑，但必须认真客观地评价这些结果。

　　rA虽能控制和逆转多数口腔白斑，但仍有部分口腔白斑 rA治疗无效。如何将 rA治疗与传统治疗方法（手术、激光）有机地结合，以确定最佳治疗方案尚需进一步探索。此外，长期使用 rA，某些病人可产生严重的副反应，包括皮肤干燥、唇炎、高甘油三脂血症、肝功能损害等^［2，10］，因此寻找疗效好、副反应小的维甲酸类化合物成为当务之急。目前的研究表明4-HPR有望成为最有潜力的化学预防剂^［8，11］。一些实验和临床前期研究将维甲酸类化合物与其它化学预防剂联合运用（如： vitA＋β胡萝卜素、4-HPR＋β胡萝卜素）已取得初步成效，但尚需临床研究进一步证实^［12］。

　　2第二原发癌的预防

　　区域恶化观点认为：暴露于致癌物的整个上皮区域都有较高的恶化倾向。第二原发癌（ second primary tumors， sPTs）是指具有不同组织学类型，距第一原发癌2cm以上或第一原发癌诊断后3年以上出现的肿瘤^［2］。据估计头颈癌治疗后 sPTs的发生率在4％～7％之间^{［12，13］}，有必要进行化学预防。

　　hong等^［9］观察了13-cRA预防头颈癌治疗后 sPTs的发生情况。103例经放射和（或）手术治疗后的头颈癌病人被随机地编入13-cRA（每日剂量0.05～0.10g／ m2）治疗组和安慰剂组，治疗12个月，经32个月的随访，49例治疗组中的患者仅有2例（4％）发生 sPTs，而安慰剂组51例患者中有12例（24％）发生 sPTs（ p＝0．005）。55个月的随访结果显示，安慰剂组中16例（31％）发生了 sPTs，而治疗组中只有7例（14％）发生 sPTs（ p＝0．04）^［10］。

　　3 RA反应性与生物标志物

　　口腔白斑和头颈癌治疗后 sPTs高危人群对 rA的反应不一，具体机制尚不清楚，但某些生物标志物水平的高低与 rA反应性有关。研究和检测这些生物标志物可以估计 rA的治疗效果，预测口腔癌的发生情况，为进一步评价新的化学预防剂提供标准^［2，12］。目前研究较多的是核维甲酸受体β（ nuclear retinoic acid receptor_β， rAR_β）、 rA代谢水平及癌基因 p53等。

　　rAR_β表达降低可能与口腔癌发生、发展有关^{［13，14］}。 rA对肿瘤的预防作用可能是通过调节 rAR_β基因转录表达，进而抑制和逆转癌变过程而实现的^{［14～16］}。 rAR_β水平与 rA反应性有关， lotan等^［15］用13-cRA治疗口腔白斑研究中发现，对 rA有反应的病人中82％治疗后 rAR_β m RNA表达增加，在治疗后 rAR_β m rNA表达增加的患者中有69％对 rA有反应。可见， rAR_β mRNA表达水平与口腔癌前病损对 rA的反应性有较好的一致性。

　　vitA的主要生理功能之一是防止非角化上皮细胞角化， rA可以逆转因 vitA缺乏所导致的鳞状化生^［14］，检测组织内 rA水平及代谢状况可以估计其反应性。 xu等^［17］用抗 rAmAb检测24例口腔癌前病变发现，13-cRA治疗前10例表达阳性，而治疗后22例表达阳性，并与治疗前后 rAR_β表达水平呈平行关系。 takatsuka等^［18］对15株正常和肿瘤细胞系的 rA代谢研究发现，所有9株对 rA敏感的细胞系其 rA代谢活性都非常高，而6株对 rA抵抗的细胞系作用76h时尚有60％的 rA未代谢分解。

　　最近的一项研究还发现，突变型 p53蛋白表达水平与 rA反应性呈负相关关系。 lippman等^［19］在对 p53与 rA预防口腔癌发生的关系研究中注意到，19例 rA抵抗的癌前病损其突变型 p53蛋白水平显著高于26例对 rA有反应的癌前病损，其机制有待进一步研究。

　　参考文献略

　　本文编辑：徐菱

　　收稿：1997—02—01　修回：1997—06—15