HER2、BRCA1、c-myc在乳腺癌研究方面的进展

解剖学报 2000年第0期第31卷 综述

作者：牛建昭　王健

单位：北京中医药大学细胞与生化实验室，北京100029

　　【中图分类号】　R737.9　【文献标识码】A　【文章 编号】0529-1356(2000)增-05

INVESTIGATING ADVANCE ON HER2，BRCA1，c-myc IN BREAST CANCER

　　近些年来，分子生物学理论和技术的发展为我们提供了更多的信息和研究 手段，DNA重组、 基因打靶、转基因动物等众多新技术在肿瘤研究中的应用，使人们越来越深刻地认识到肿瘤 是一种基因的疾病。我们对目前研究较多的HER2、BRCA1、c-myc 从基因定位、结构、 执行 功能的分子机制及在乳腺癌中的作用等方面进行了总结，以便使我们更全面认识这些基因及 其表达产物的生理、病理生理作用，为肿瘤防治提供的信息。

　　近些年来，分子生物学理论和技术的发展为我们提供了更多的信息和研究 手段，DNA重组、 基因打靶、转基因动物等众多新技术在肿瘤研究中的应用，使人们越来越深刻地认识到肿瘤 是一种基因的疾病。我们对目前研究较多的HER2、BRCA1、c-myc 从基因定位、结构、 执行 功能的分子机制及在乳腺癌中的作用等方面进行了总结，以便使我们更全面认识这些基因及 其表达产物的生理、病理生理作用，为肿瘤防治提供的信息。

　　1.HER2

　　HER2也称为c-erB2或HER2/neu,属于EGFR家庭成员。该家族有4个成员，分别为erb-B1、er b-B2、erb-B3和erb-B4。原癌基因HER2位于染色体17q，编码185kD具有跨膜酪氨酸激 酶活性的 生长因子受体。该基因被认为是在肿瘤中过度表达，而在正常组织中表达水平非常低。1987 年，Slamon^［1］在一项189名人乳腺癌的研究中，首次报告了原癌基因HEFR2的扩增 ，并指出因该基因多拷贝的性质而导致肿瘤易复发和临床预后较差。

　　HER2单体无活性，必须形成二聚体才能产生活化信号。当细胞用EGF处理后，HER2和EGFR在 功能上相关，起反式激活作用。EGF与EGFR/HER2异质二聚体结合比与EGFR均质二聚体结合具 有更高的亲和力。而且，异质二聚体比相应的均质二聚体对正常和肿瘤细胞都有更大的刺激 生长活性。HER2是EGFR家庭中表达更为广泛的受体。

　　EGFR家庭中受体异质二聚体化是EGF样配体所介导的，后者含有与受体结合及使受体活化所 必 需的EGF样功能域(domain)。一些实验已经证实了这些配体具有二价性质。高亲和力受体结 合部位位于配体N-端尾部，这一部位与高度特异性的基本受体结合之后，促进辅助受体与 配 体C-端低亲和力部位结合，辅助受体的特异性较低。低亲和力结合部位决定了基本配体的 作用方式以及异质二聚体多样化结合的性质^［2，3］。

　　EGF样配体反应中活化的主要细胞内信号途径涉及到ras--MAPK途径。HER2异质二聚体对MA PK的 信号途径传播及刺激范围的调节可能都是关键的。乳腺癌细胞系的实验表明，使用信号链抗 体阻断HER2细胞内途径，明显降低MAPK的活化。

　　异质二聚体作用的另一途径是非依赖MAPK的p70/p85^S6K途径，这一途径与PIK3相关联 。当ras-MAPK途径起作用时，p75/p85^S6K途径在HER2水平增高的情况下，显示出活 化 作用增强。在乳腺癌细胞系中，EGF样配体诱导的ras-MAPK和p75/p85^S6K途径活化作 用与早期反应基因(如c-fos,c-jun,c-myc)的转录活性增加有关。

　　HER2与HER3形成的异质二聚体对PIK3途径活化具有决定性作用。这种情况仅对能够募集PIK3 p85亚单位的HER受体起作用。在乳腺癌中，大部分典型的异质二聚体是HER2/HER3。目前对 经这一途径活化的生物学意义并不完全清楚，但是已认识到在乳腺癌细胞中细胞骨架重组导 致细胞具有更大侵袭性表型方面有一定意义。也有人认为，HER2的转化潜能由磷脂酶C-γ (phospolipase C-γ,PLC-γ)所介导，并且在一些乳腺癌标本中观察到PLC-γ过表达的 现象，但其产生机理及生物意义仍有待于进一步研究。

　　许多回顾性研究已经明确证实HER2基因的扩增/过表达与激素受体阴性乳腺癌之间有密切关 系。而且也观察到，HER2基因对激素刺激起反应。MCF细胞在含雌激素培养基中培养时，表 达可测水平的HER2癌蛋白；去除雌激素后，则测不到HER2，表明雌激素对该基因转录起负调 节作用^［4］。

　　在一些雌激素受体阳性的肿瘤中，HER2基因表达可能被雌激素部分或完全抑制。但是，雌激 素对HER2基因的抑制作用可被185^HER2活化剂heregulin部分逆转，提示HER2启动子含 有雌激素反应区^［5］。有人观察到，对雌激素依赖的乳腺癌细胞转染HER2基因后， 降低 了对雌激素的依赖性；也有人观察到在含雌激素条件下培养，转染细胞显示强烈的生长抑制 作用，转化细胞被阻止在细胞周期的G₁期，并且出现与诱导分化和阻止增殖有关的p21 WAF1呈过表达状态^［6］也有的报告指出，p185^HER2阳性的肿瘤患者不仅 对他 莫昔芬(tamoxifen)治疗无反应，而且这种药物治疗对患者不利，治疗组患者生存期明显低 于未治疗的对照组。在这组研究中，p185^HER2过表达被认为是比激素受体更好的内分 泌治疗反应性的预报指标。^［7］。比较明确的看法是雌激素受体和p185^HER2 同时 阳性的乳腺癌患者比雌激体受体阳性但p185^HER2阴性的患者对治疗的反应性更低。

　　有关HER2预后评价的意义尚无明确的看法。有较多的研究报告认为HER2基因扩增/蛋白质过 表达与其他的肿瘤进展指示参数有相关性(如肿瘤大小、淋巴结浸润、激素受体表达缺乏、 肿瘤细胞增殖指数等)，但也有少数研究报告认为不存在这种相关关系。目前已证实HER2基 因扩增/过表达是乳腺癌患者伴有淋巴结转移而预后不佳的指标，这提示过表达HER2进行性 肿瘤 的发展过程中，HER2癌蛋白有重要的生物学作用。也有报告在乳腺癌患者中发现特异性抗HE R2 癌蛋白的抗体，由于这种免疫反应在疾病早期阶段限制了肿瘤的进展，因而同时测定HER2 扩增/过表达和抗磷酸化形式的癌蛋白，可能会提高HER2在预后评价中的意义。这种特异性 抗体的检测结果也部分解释了对HER2在预后评价意义中出现的不同结论。

　　体内外实验表明，HER2酪氨酸激酶活性增加，增强了癌细胞恶性表型的表达。据此，再联系 到癌细胞中HER2过表达与潜在的治疗耐受性的关系，为靶向HER2酪氨酸激酶受体的抗肿瘤治 疗提供了理论基础。应用酪氨酸激酶抑制剂emodin的研究表明，它能抑制HER2酪氨酸激酶活 性，并抑制HER2过表达乳腺癌细胞的转化能力和生长速率。

　　一般来说，HER2过表达常表明患者预后不好。也有人指出，在肿瘤部位出现淋巴浸润时，如 HER2过表达则预后相对较好。

　　2.BRCA1

　　BRCA1是第一个被证实和克隆的乳腺癌易感基因。来自高危家族的人，BRCA1突变使其患乳 腺癌 的危险性比一般人群高8～10倍。在遗传性乳腺癌家族中，BRCA1突变达40%～50%。而在遗传 性乳腺癌并卵巢癌家族中，BRCA1突变率几乎为100%。在大部分的遗传性乳腺癌中可发现 BRCA1突变。在最常见的散发性乳腺癌中很少能检测到BRCA1和BRCA2突变。

　　BRCA1位于染色体17q21，编码1 863个氨基酸残基220kD的磷蛋白。其N-端含有C3HC4结构 的锌指功能域，其C-端区域的酸性功能域显示具有反式激活活性。

　　BRCA1突变在遗传性乳腺癌家族中约45%，以移框(frameshift)突变或无义(nonsense)突变最 多 ，突变引起蛋白产物变短。这些突变散在分布于这个大基因中，使突变筛查比较困难。目前 也发 现较少的错义(missense)突变，其多数位于C-末端或N-末端，引起BRCT重复序列或锌指功 能域的破 坏。在这两个结构中肿瘤源性突变支持这样一种看法，这些结构的功能对于BRCA1的肿瘤抑 制活性是重要的。其他突变的意义还不清楚，可能是代表了多态性^［8］。

　　BRCA1的C-端远部有微弱的反式激活作用，家族性肿瘤在这个区域内的基因突变改变了其功 能，结果提示BRCA1的反式激活作用对肿瘤抑制作用来说是关键的环节。实验表明，BRCA1的 C-末端具有融合到GaL 4-DNA 结合功能域，可在体外活化转录。此外，特异性的DNA结合 活性也被证实。在BRCA1的N-末端，锌指功能域允许DNA直接或间接相互作用，更可能是蛋 白-蛋白的间接相互作用。在家族性乳腺癌中，BRCA1的锌指功能域部位可频繁见到1个或多 个错义突变，特别明显的Cys61Gly突变^［9］。BRCA1可能并不识别特异性DNA序列， 而可能是对序列异性结合蛋白起到辅助活化物(coactivator)或辅助抑制物(corepressor)作 用。

　　在小鼠的实验中证实，Brcal (BRCA1的鼠同源物)提高了周期素依赖激酶 (cyclin-depende nt kinase, cdk)抑制物p21的表达^{［10，11］}。在人细胞中证实，野生型BRCA1能够反式 激活p21启动子^［12］。此外还观察BRCA1与一些转录因子相互作用，包括c-m yc、R NA螺旋酶A(helicase A)等。因而有人提出BRCA1可能作为辅助因子(cofactor)调节转录活性 。

　　c-Myc属于螺旋-环区-螺旋(helix-loop-helix,HLH)转录因子家族。c-Myc的 转录活化 需要与HLH家族其他蛋白相互作用。例如，c-Myc介导的转录活化需要c-Myc与Max形成 的异 质二聚体。BRCA1的N-端(433～511氨基酸残基)结构足以与c-Myc的HLH功能域相互作用 ， 阻遏Myc介导的转录^［13］。BRCA1的表达和磷酸化都与细胞周期有关。激酶分析提示 BRCA1能被cdk2、周期素-A和周期素-D依赖激酶磷酸化，在对DNA损伤反应中，BRCA1被 过磷酸化。

　　BRCA1缺陷的小鼠胚胎干细胞对离子辐射和过氧化氢高度敏感，而且不能进行转录偶联修复 。在BRCA1-/-细胞中转录偶联修复功能的损伤特别提示BRCA1在DNA修复中起重要作用。当 DNA损伤时，BRCA1与CtIP/CtBP复合体分离，伴有p21启动子明显上调，可能与DNA修复时BRC A1作为转录调节物的作用有关^［14］。最近有人在肉瘤和乳腺癌细胞系中构建一种表 达全长BRCA1的可诱导启动子，在BRCA1被诱导后，使用高密度寡核苷酸分析技术分析了6 80 0多个基因夹(gene profile),发现GADD45mRNA表达高达35倍。GADD45是一种DNA损伤反应基 因 ，与c-Jun N-端的激酶/应激活化的蛋白激酶(JNK/SAPK)信号途径有关。通过这一途 径也可引起凋亡。在乳腺癌细胞中GADD45的诱导被发现是非依赖p53的^［15］。

　　在转录调节和DNA修复过程中，BRCA1的基本功能与其对细胞增殖和/或细胞分化的作用交织 在一起。BRCA1的表达和磷酸化在细胞周期中被调节，表达水平在S期最高^［16］。BR CA1 mRNA在家族性和散发性乳腺癌中似乎是降低的。BRCA1对小鼠胚胎生长和分化是关键的 。 纯合子BRCA1缺失(-/-)由于胚胎早期不能增殖成为致死性的。实验发现第11号外显子突变 和 第5、6号外显子缺失，可导致原肠胚形成障碍和胚胎分化差。突变胚胎可观察到不同程度无 脑、脊柱裂等神经系统发育缺陷的现象^{［17～19］}。

　　在人细胞中观察的现象与小鼠细胞不一致。人细胞中BRCA1突变或缺失导致肿瘤细胞生长失 控，推测其机理可能在于：(1)两种蛋白质同源性只有58%，因而其功能不同；(2)在胚胎发 育期间的BRCAl的功能可能有相当大的差异，而BRCA1能够和谐发挥在修复、生长、分化等方 面的作用调节。因此认为BRCA1在细胞对DNA损伤的反应中起重要作用，导致p21表达增强， 细胞周期阻断出现凋亡或DNA被修复。

　　3.c-myc

　　c-myc属于序列特异性转录因子家族，该家族基因成员包括 N-myc、L-myc。Myc是一 种核磷 蛋白，具有多个功能域，这些功能域经常被发现在转录因子中。通过非特异性结合DNA的功 能 域和可能与序列特异性DNA结合有关的基本区(basal region)的作用，myc与DNA发生关系。M yc蛋白的N-端在功能上作为转录活化功能域， C--端部位含有亮氨酸拉锁结构和HLH结 构，促 进形成异质二聚体。当与Max的另一种HLH蛋白形成异质二聚体时，Myc能够特异性结合到E盒 DNA序列，从而活化转录。相反，由于基本启动子元件与转录抑制物TFII-I相互作用，Myc 也能阻遏转录活性。组成式表达的Max蛋白均质二聚体可作用在DNA上Myc/Mad异质二聚体作 用的同一共有列(consensus sequence)，起抑制转录而不是促进转录作用。与此相似，Ma x和Mad的另一个HLH家族成员形成的异质二聚体通过前述相同部位抑制转录。Myc的表达水平 和Mad家族不同成员表达水平一般来说是负相关的，分化期细胞Mad高水平表达，增殖期细胞 Myc高水平表达。转染研究表明，许多含共有识别序列的启动子都能被Myc活化，包括p53、E CA39、cdc25等^{［19，20］}，活化的靶基因被认为是在细胞增殖和/或凋亡中发挥重 要 作用。由于Myc诱导的某些基因表达可能是细胞型特异性的，不同靶基因的短暂表达随细胞 周 期不同而变化。这些情况提示其他因子在某些情况下与Myc联合作用调节转录^［21］ 。一些实验表明，肿瘤抑制基因Rb及其相关蛋白p107能够与Myc相互作用，有区别地 调节Myc 介导的转录；Myc也会影响某些缺乏共有序列基因的表达，其作用机理不清，估计是一种间 接 作用^{［22～24］}。一些实验表明Myc在细胞正常的生长、发育方面以及在细胞 转化、 致癌方面都起到了中心环节的作用。这种作用似乎是自相矛盾的，然而有日益增多的实验证 据支持这一观点。增殖和凋亡这两种相反的过程实质是它们对细胞周期相互依赖而联系在一 起的。

　　正常细胞中的c-myc表达与增殖状态有关。在休止细胞中，其蛋白表达水平非常低；随 着促 分裂原刺激，表达被强烈诱导。同样，当细胞处于生长阻断或分化状态时，表达水平降低。 促分裂原刺激Myc表达的信号转导途径尚未明确。Myc表达水平的调节是相当复杂的，mRNA和 蛋白都是非常短寿的，而且有多重控制点控制表达，包括起始、转录延长、翻译和mRNA及蛋 白质的加工。

　　在正常乳腺中，c-myc表达增加与发育过程中增殖期和正常的凋亡过程有关。体外实验 中 ，在多种具有生长刺激作用的因子如EGF、TGF-α、IGF-I、胰岛素、雌激作用下，正常和 致 癌的乳腺细胞中c-myc表达被诱导，而在体外抑制乳腺上皮细胞增殖的TGF-β能抑制E GF诱 导的c-myc表达。在c-myc表达和增殖之间的关系并不是绝对的，某些抑制乳腺癌 细 胞生长的物质并不抑制c-myc的表达，有些甚至是上调它的表达^{［25～27］}。

　　实验发现雌激素拮抗剂他莫昔芬提高c-myc表达并伴有诱导凋亡。在这个体系中加入反 义(ant isense)寡核苷酸抑制c-myc表达，也阻止他莫昔芬诱导的凋亡^［28］。将 MCF -7细胞 用他莫昔芬预处理再用EGF或IGF-I刺激，细胞增殖被抑制，c-myc诱导表达水平增高 。^［29］。

　　c-myc抑制作用也可能是传统化疗中的一个重要方面。一些增殖毒性药物(genotox ic drug s)临床应用的浓度能降低c-myc RNA水平，并表现细胞增殖抑制作用。c-myc改变 表达水平的机理不 清，推测这种效应的潜在介导物是p53。许多DNA损伤都能介导p53的表达，显示阻遏c-my c表 达效应。如果p53和c-myc的正常调节都需要药物的细胞抑制作用或细胞毒作用，那么 在人癌症中c-myc扩增和/或p53突变可能有助于部分解释增殖毒性药物化学治疗对许多 肿瘤疗效较差的现象。

　　乳腺癌中c-myc扩增见于许多研究报告，其扩增频率为40%～52%，平均约为20%。有关c-myc扩 增与其他预后标志物之间的相关性在预报价值方面的研究结果差异很大。一些研究认为c -my c扩增与下列因素相关：高度增殖的肿瘤，肿瘤分级高，瘤结节状态，肿瘤大小，患者年 龄 ，乳腺癌特殊恶化形式，炎症性肿瘤。也有报告指出，c-myc扩增与1号染色特殊部位 的杂合 性缺失有关，这提示存在肿瘤抑制物的可能性，肿瘤抑制物的失活导致c-myc扩增 ^［30］。一些研究发现c-myc和HER2共同扩增的情况很少见。

　　在mRNA和蛋白质水平上的研究发现，乳腺癌组织 c-myc mRNA高于正常乳腺组织，c -myc过表 达与淋巴结受累相关。应用免疫组织化学研究结果认为，Myc在肿瘤组织中呈中度到强度的 阳 性染色，肿瘤附近的正常组织不仅有轻度染色信号，阳性染色基本位于细胞核，肿瘤侵袭部 位比非侵袭部位染色信号更强。也有人观察到高达95%的阳性染色信号出现在肿瘤细胞质部 位 ^{［31～34］}。对这些不同的实验结果分析发现，除方法学可能导致的差异外，细胞 核Myc染色与缺乏雌激素受体相关；在肿瘤侵袭部位周边细胞质内强染色信号与低分裂指数 和患者生存期长相关。这些结果表明，Myc活性的调节和在肿瘤生成中的作用可能是高度复 杂的。有人认为，Myc过表达本身不能作为预后评价的预报指标，但与其他癌基因如Ha-r as或c-fos共同过表达则与患者生存期缩短相关。过表达的癌基因数目增加，生存期 缩短。乳 腺良性疾病增加乳腺癌发病的危险性，但乳腺良性疾病中未发现在乳腺癌中常见的遗传学改 变 (如c-myc扩增)。这些研究结果提示遗传改变在乳腺肿瘤形成中可能是晚期事件， 目前还未肯定证实良性病变构成了癌前病变组织^［35］。

　　体外实验中已在多种细胞中见到c-myc的转化活性，但c-myc介导的正常细胞转化 需要其他致 癌蛋白(如Ras、 Bcl-2)的共同活化或过表达。有许多研究人员报告了c-myc与肽类生 长因 子(如EGF)联合作用促进多种细胞型的转化。有些研究提示，基质组织可能会影响到细胞转 化和乳腺上皮组织肿瘤的形成。表达c-myc的细胞在锚定依赖条件下培养时，也很 少依赖外 源生长因子，可生长到高饱和密度，并表现出更快的倍增时间。外源生长因子的效应还不清 楚，但有些研究发现v-myc表达与生乳激素 (lactogenic hormones)协同作用超级诱导 分化 指示物β-酪蛋白的表达。这一结果与通常认为的细胞分化时c-myc表达下调和某些细 胞中 c-myc表达阻断细胞分化的观点不一致，但是与Wap-myc转基因乳腺癌鼠模型的 研究结果相一致。^{［36，37］}。

　　为了进一步研究不同遗传背景对乳腺癌生成的影响，已建立了直接在乳腺过表达c-myc 的转基因鼠模型，这些转基因鼠通常经多次妊娠后形成乳腺肿瘤，肿瘤的发病有较长的潜伏 期 ^{［37～39］}。将c-myc分别与v-Ha-ras或c-nue或TGF-x/MMTV-myc联合转基因， 转基因动物与亲代比 较，潜伏期缩短，加速肿瘤发病的增加1倍。但是，MT-TGF-α MMTV -myc联合转基因 后， 肿瘤生成仍是随机的，说明在这种遗传背景下，肿瘤形成还需要其他的遗传事件^{［40， 41］}。因为在某些实验系统中Myc诱导的凋亡依赖p53，因而有人假设p53突变可能与c- my c过表达联合作用诱导乳腺肿瘤。实验表明p53敲除和MMTV-myc转基因鼠并不能加速乳 腺肿瘤生成，提示Myc驱动的乳腺肿瘤发病可能并不需要p53缺失^［42］。

　　大量研究结果表明，乳腺癌中经常见到c-myc扩增和过表达，Myc过表达有利于乳腺肿 瘤的生 长和发展。但是，体内外实验也说明，仅有Myc过表达并不是肿瘤生成的充足条件，它还需 要促进细胞存活的其他信号如生长因子或遗传学改变共同作用。尽管近些年来在阐明c-m yc功 能的分子机制方面取得了很大进展，我们仍需要大量工作才能更好地理解Myc在涉及细胞命 运多样化如增殖、分化、凋亡多方面正常调节所引起的作用，进而为肿瘤治疗提供更好的方 法。

　　【作者简介】牛建昭(1945-)，女(汉族)，山西太原市人，医学硕士，教授

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【收稿日期】2000-07-17　【修回日期】2000-09-15

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