753例急性淋巴细胞白血病临床疗效的回顾性分析
中华儿科杂志 2000年第7期第38卷 论著摘要
作者：段渊 胡亚美 赵新民 臧晏 刘世颖 吴敏媛 耿兰增 张永红 石慧文 甘绪慧
单位：段渊(100045 首都医科大学附属北京儿童医院血液病中心)；胡亚美(100045 首都医科大学附属北京儿童医院血液病中心)；赵新民(100045 首都医科大学附属北京儿童医院血液病中心)；臧晏(100045 首都医科大学附属北京儿童医院血液病中心)；刘世颖(100045 首都医科大学附属北京儿童医院血液病中心)
自采用大剂量联合化疗以来，儿童白血病的完全缓解(CR)率和长期无病生存率(EFS)较前显著提高。国外治疗协作组的5年EFS均达到70 %以上。我们对 753例小儿急性淋巴细胞白血病（ALL）进行了疗效分析，现报告如下。
对象
我院1982～1997年诊治的753例ALL患儿，其中男 461例，女 292例，男比女为1.58∶1。诊断和分型按全国统一标准［1］。对其中171例缓解后不同阶段ALL患儿外周血及其初治时骨髓涂片标本进行微小残留病的检测。
方法
1.分组及治疗方案：将所有病例按不同时期、不同方案分为3组。(1)1982年～1986年为方案1组，其早期诱导方案为VP(长春新碱+泼尼松)或VCP(长春新碱+泼尼松+环磷酰胺)；(2)1987年～1991年为方案2组，其早期诱导方案为VDP(长春新碱+泼尼松+柔红霉素)或COAP(长春新碱+泼尼松+环磷酰胺+阿糖胞苷)；(3)1992年～1996年12月为方案3组，其早期诱导方案为CODLP(长春新碱+泼尼松+环磷酰胺+柔红霉素+L-门冬酰胺酶)。3组病例数分别为202、292、259例。首次诱导缓解治疗分为诱导缓解期治疗、巩固治疗、庇护所治疗和早期强化治疗。具体方案见文献［1］。CODLP方案简述如下：长春新碱（VCR,O)1.5～2 mg/（m2.次），每周1次静脉推注，共4次；泼尼松（Pred,P) 40～60 mg/（m2.d）口服，第1～28天；环磷酰胺(CTX,C) 600～800 mg/m2(标危)，800～1 000 mg/m2(高危) 静脉推注，第1天；柔红霉素（DNR,D)40 mg/m2静脉推注，第1、2天；L-门冬酰胺酶（L-ASP,L)6 000 μg/（m2.次）肌注，第15～24天(或隔日1次)，共10次。化疗第1天行鞘内注射，标危ALL（SR-ALL）每2周鞘注1次，高危ALL（HR-ALL）每1周鞘注1次，直至用大剂量氨甲喋呤（HD-MTX）。化疗第15天复查骨髓，如已达缓解用L-ASP，结束后休息1周，进入巩固治疗。
入选本组病例统计条件：(1)化疗满2周者；(2)完成整个早期强化疗并进入系统维持治疗和定期强化疗者；(3)在早期治疗中与治疗相关的死亡者。以上均统计其持续完全缓解(CCR)率和生存率。随访日期统计至1996年年底。随访时间的均数±标准差（
±s）为(73±58)个月，随访时间中位数（M）为57个月。本组753例病例中失访73例(占9.7 %)。情况大致分为：(1)全部均为CR者；(2)停药后失访者占多数；(3)部分病例为CR后未系统治疗的死亡者。我们主要应用SPSS for windows软件进行了Kaplan-Meier幸存函数分析。计算其3、5、10年EFS和分阶段治疗方案的疗效比较。
2.聚合酶链反应(PCR)技术检测TCRγ、IgH基因重排：抽提白血病细胞DNA，按常规方法进行IgH-CDRⅢ基因和TCRγ-VⅠ基因扩增［2］。
结果
1. 总疗效分析：结果显示753例患儿3、5、10年EFS分别为80.0 %、73.6 %和67.7 %(χ2=24.83，P＜0.001)。
2. 本组不同治疗方案的疗效比较：结果显示：方案1与2之间疗效差异无显著意义(P＞0.05)；方案1、2与方案3之间疗效差异有显著性意义（χ2=28.3, P＜0.001）(图1)。
图1 小儿ALL 不同治疗方案的无病生存率比较(n=753)
3.17例小儿ALL缓解后TCRγ、IgH基因重排的检测：对753例小儿ALL中的171份缓解后的儿童白血病标本进行TCRγ、IgH基因重排检测的结果显示，无一例发生TCRγ-VⅠ基因重排，仅4例发生IgH-CDRⅢ基因重排(4/171)。
讨论
从本世纪80年代初开始，国外一些协作组（如BFM）采用大剂量多种药物联合进行儿童白血病诱导治疗，大大提高了儿童白血病的疗效。美国协作组（CCG）治疗小儿ALL的10年EFS为67 %（1 065例）［3］；德国协作组（BFM-86）7年EFS为72 %（998例）［4］；而日本协作组（CCLSG）5年EFS为78 %［5］，其中BFM-86方案更引起许多同行的关注。
在本世纪80年代以前，我国对ALL的诱导治疗多数采用VP或VCP联合方案，然后用L-ASP加强。80年代初期以北京儿童医院为例，儿童ALL 5年EFS仅为50.6 %，而近7～8年来国内一些条件较好的地区相继采用了改良的以长春新碱、柔红霉素、L-ASP、泼尼松(VDLP)或CODLP为诱导治疗的早期连续强化疗方案，使儿童ALL 5年EFS提高到60 %～70 %。1994年我院报道SR-ALL和高HR-ALL 5年EFS达74 %。上海新华医院5年EFS，SR-ALL和HR-ALL分别为87.5 %和75.0 %［6］。
我们对753例儿童ALL 进行的疗效分析结果显示3、5、10年EFS分别为80.0 %、73.6 %和67.7 %，表明CODLP方案的疗效显著高于我院以往的化疗方案，达国际先进水平，因此该方案值得推广应用。171份不同阶段已缓解的ALL患儿标本中，仅4例发生IgH基因重排(2.3 %)。其中有3例尚在用药期间，1例患儿已停药。今后应作好随访，同时应加强白血病微小残留病的检测，根据检测结果适当调整治疗方案。实践证明，儿童白血病的化学治疗是一个系统工程。实施规范系统化的化疗方案是提高白血病化疗效果的关键。有部分病例因各种原因缓解后未能再坚持进行系统规范的治疗，结果导致复发，值得引起我们注意。
虽然我国几个大城市的小儿白血病EFS已达国际先进水平，但存活率仅为45.83 %(1996年)［7］。除治疗方法、客观条件不同等因素外，还与患儿因经济条件被迫放弃治疗有关。呼吁全社会给予大力支持，比如建立健全医疗保险制度等。另外要求我们开辟新的治疗途径，并进一步加强对儿童白血病分子水平发病机制的探讨，以便从根本上治疗白血病。
作者单位：吴敏媛(100045 首都医科大学附属北京儿童医院血液病中心)
耿兰增(100045 首都医科大学附属北京儿童医院血液病中心)
张永红(100045 首都医科大学附属北京儿童医院血液病中心)
石慧文(100045 首都医科大学附属北京儿童医院血液病中心)
甘绪慧(100045 首都医科大学附属北京儿童医院血液病中心)
参考文献
1，孙桂香，李齐岳,整理.小儿急性白血病诊疗建议(广西北海).中华儿科杂志，1993,31:285-287.
2，Van Dongen JJ, Breit TN, Adriaansen HJ, et al. Detection of minimal resi dual disease in acute leukemia by immunological marker analysis and polymerase chain reaction. Leukemia, 1992, 6 Suppl 1:47-59.
3，Steinherz PG, Gaynon PS, Breneman JC, et al.Cytoreduction and prognosis in acute lymphoblastic leukemia-the importance of early marrow response: report from the Childrens's Cancer Group. J Clin Oncol, 1996,14:389-398.
4，Riehm H, Gadner H, Henze G, et al.Results and significance of six randomized trials in four consequtive ALL-BFM studies. Hamatol Bluttransfus,1990,33:439-450.
5，Takeo F. 小癌.白血病研究グル-プの急性淋巴性白血病の治疗理念と成绩.小内科, 1997,29:219-228.
6，顾龙君.儿童急性淋巴细胞白血病早期连续强烈化疗新华(XH)-88方案57例疗效分析.中华血液学杂志,1994,15:76-79.
7，胡亚美.中国儿童白血病/恶性肿瘤概况.见：儿童白血病及恶性肿瘤1996国际学术研讨会汇编.北京：中国癌症研究会小儿白血病基金会，1996.1.
(收稿日期：1999-05-04)
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