卵巢癌的分子生物学研究

　　编者按　卵巢癌在妇科恶性肿瘤中死亡率占首位，一直是医务工作者及科学家们努力研究的重点。在美国M．D．Andeson及Solan   Kettering两大肿瘤中心主持下，于1999年2月3~5日在美国休斯顿召开了第一届国际卵巢癌会议。内容广泛且为最新的论点，涉及基础研究、遗传基因、预防诊断、手术、化疗、放疗及生物治疗等各方面。限于篇幅，本期妇科肿瘤专刊仅精选部分内容以餮读者。

　　据M．D．Andeson肿瘤中心Bast报告，90％以上的卵巢上皮癌来自细胞的单克隆，卵巢表面的细胞或包涵体囊肿的内壁细胞，一定发生了多个突变。10％的病例显然为家族性，与BRCA－1、BRCA－2基因突变，修复基因错配等有关，少数家族与p53有关。在90％散发性病例中，观察到有多种基因异常，包括染色体片段扩增或丢失、特定位点杂合性丢失（LOH）、抑癌基因功能丧失或癌基因激活。

　　在抑癌基因中对体细胞p53突变研究得最多。已发生转移的卵巢癌，50％以上有p53突变，癌症仍局限在卵巢者，发生p53突变者不到15％。在良性包涵性囊肿也可检测到p53突变，说明p53是转移潜力的标志，而不是肿瘤进展过程中晚期活动的结果。p53发生转换、易位及缺失的频率与排卵缺损愈合过程中上皮细胞增殖时可能发生的随机突变相符合。肿瘤p53突变频率与病人过去的排卵次数相关，证明排卵在卵巢癌发病中有重要作用。卵巢癌相关的抑癌基因有SPARC、DOC2、MMAC－1／PTEN、LOT－1及OVAC－1。Bast等发现了一种由母亲传递的新抑癌基因NOEY2（ARH1）。图谱分析显示它是染色体1P31位点的LOH，它编码与RAS及RAP同源的26kd    GTP结合蛋白。90％的卵巢癌及乳腺癌细胞系，通过印记及缺失，或转录调节使ARH1的表达丧失。ARH1转移至已丧失表达的癌细胞内，可阻止与诱导p21^WAF1／CIP1及细胞周期蛋白D1下调有关的克隆生长。人ARH1转基因小鼠较小，和细胞周期蛋白D1剔除小鼠类似。已发现LOH很多位点（但非全部位点）有候补抑癌基因。

　　在一小部分卵巢癌，有数个癌基因被激活。有研究证明20％~30％预后不良和紫杉醇耐药病例有酪氨酸激酶（RTK）受体的HER－2／neu的过度表达。有人报告了一种活化突变型EGF受体。fms和GSF－1（M－CSF）共同表达可能与生长和侵袭的自分泌刺激有联系。20％~30％的病例MYC亦过度表达，显然与其他癌基因改变无关。非受体激酶包括P13、AKT和src激酶亦被激活。在G蛋白中，浆液性肿瘤RAS很少突变，但可被上游信号生理性激活。在表达或过度表达酪氨酸激酶（EGFR、fms、HER－2／meu）的卵巢癌，蛋白质酪氨酸磷酸酶（PTP）1B过度表达。在某些卵巢癌也观察到PTP1C（SHP1）的表达。

　　自分泌或旁分泌生长调节可通过一些配体及受体发生。刺激作用可由以下因素介导：①受体和配体的HER家族；②M－CSF及fms；③IL－1；④IL－6；⑤溶血磷脂酸（LPA）及其受体。TGF－β抑制正常或转化卵巢表面上皮细胞的生长，而NF－α可刺激或抑制不同癌细胞的生长。与层粘连蛋白粘附的改变可能是卵巢癌发生的重要步骤。CD₄₄对粘附到腹膜很重要。TGF－β、TNF－α、heregulin及LPA可增强侵袭和转移。MMP2、MMP9、蛋白酶M、uPA及uPA受体等都与侵袭有关。纤溶酶原激活物抑制剂－2（PAI－2）的表达可改善病人的预后。不同的卵巢癌取决于VEGF／VPF、IL－8及bFGF等血管生长因子分布的差异。

　　在分子水平了解肿瘤的异质性，不仅可确定治疗的新目标，还可使治疗个体化。

　　钱和年摘译

1999.06.24