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紫杉类药物治疗卵巢癌

紫杉类药物治疗卵巢癌

中国新药杂志 1998年第4期第7卷 肿瘤专题

作者:冯 刚 张湘茹1

单位:(武汉市第四医院、同济医科大学附属普爱医院,武汉 430033)

关键词:紫杉醇;泰索帝;卵巢癌;化学治疗

  摘要 目的:阐述2种紫杉类药物紫杉醇和泰索帝的药理及临床疗效。方法:通过经典的临床试验方法治疗卵巢癌。结果:紫杉醇、泰索帝单药及联合用药均对卵巢癌有效,合用药物为顺铂、环磷酰胺。对铂类耐药的卵巢癌选用紫杉醇有较好疗效。紫杉醇剂量为135~200 mg/m2,疗程3周。泰索帝剂量为75~100 mg/m2,均持续静滴3~24 h,疗程3周。不良反应主要是骨髓抑制、过敏反应及胃肠道反应等。结论:紫杉醇及泰索帝对卵巢癌有较好疗效。

THE TREATMENT OF OVARIAN CANCER WITH PACLITAXELS

Feng Gang,Zhang Xiangru

  (Department of Oncology,Puai Hospital,Tongji Medical University,Wuhan 430033)

  ABSTRACT OBJECTIVE:The pharmacological properties and clinical efficacy of paclitaxels were presented.METHODS:The classical method for clinical trial was adopted.RESULTS:Paclitaxel and docetaxel were effective in treatment of ovarian cancer in both regimens of single therapy and of combined therapy with cisplatin and cytoxan.Paclitaxel is more effective in treatment of ovarian cancer resistant to platinum.The dosage for paclitaxel is 135~200 mg/m2 iv drip 3~24 hours,and for docetaxel is 75~100 mg/m2 iv drip 1 hour.The main adverse reactions are bone marrow suppression,allergy and gastrointestinal response.CONCLUSION:Paclitaxel and docetaxel are effective agents for treatment of ovarian cancer.

  KEY WORDS Paclitaxel;Docetaxel;Ovarian cancer;Chemotherapy

  紫杉类药物是红豆杉的树皮或针叶中提取或半合成的新抗肿瘤药物,作用于微管/微管蛋白系统,与其他植物碱不同是通过促进微管双聚体装配成微管,而且通过防止去多聚化过程而使微管稳定,阻滞细胞于G2 和M期,从而抑制癌细胞的有丝分裂和增殖。目前临床有紫杉醇(paclitaxel)和泰索帝(docetaxel)2种,前者是从红豆杉中分离的天然产品,分子式为C47H51O14N,分子质量853.9 ,具有高度亲脂性,不溶于水,血浆蛋白结合率89%~98%,终末半衰期平均值为5.3~17.4 h,主要经肝脏代谢,肾脏清除仅5%。此药于1983年开始用于卵巢癌和乳腺癌的临床研究,1992年FDA批准上市。后者是工半合成的紫杉类化合物,分子式为C43H53O14N,分子质量807.9,水溶性略高,在20℃条件下不溶于水,血浆蛋白结合率93%~94%,终末半衰期平均值11.1 h ,主要经肝脏代谢、胆汁排泄,肾脏清除5%~7%。此药于1990年进入临床研究,1996年进入我国临床。2者均为白色或类白色粉末,化学结构不同,泰索帝在C 10和C 13上的侧链基团较小,结构-活性关系研究表明C 13上的酯侧链的特性和构型对于泰索帝的体外抗微管蛋白活性至关重要:其对微管结合部位的亲和力是紫杉醇的2倍;作为微管稳定剂和装配促进剂,活性比紫杉醇大2倍;作为微管解聚抑制剂,活性是紫杉醇的2倍。在抗瘤活性体外试验中,已证实泰索帝抗瘤活性是紫杉醇的1.3~12倍,而体内活性总结二者均对卵巢癌、乳腺癌等肿瘤移植物有良好疗效。

  卵巢癌是妇科恶性肿瘤中最常见的致死原因〔1〕,其首次治疗以手术治疗为多,但由于就诊患者多属三、四期〔2〕,故术后>85%的患者需要化疗等形式的辅助治疗。含铂类药物的方案是近20年来的标准治疗,虽有效率较高,但仍未改善长期生存率,大多数患者仍死于肿瘤耐药。而对铂类耐药患者的治疗十分困难,最有效药物(阿霉素、环磷酰胺、六甲密胺)有效率<20%〔3〕 。大量临床试验肯定了紫杉类药物是治疗卵巢癌包括对铂类耐药卵巢癌的有效药物。

  1 单药治疗

  在Ⅰ期临床试用中一些初步数据表明紫杉类药物对卵巢癌有活性。McGuire〔4〕用紫杉醇110~250 mg/m2静滴24 h,每3周重复治疗40例卵巢癌,获CR 1例,PR 11例,有效率(CR+PR)达30%,缓解期3~15月。Extra〔5〕用泰索帝5~115 mg/m2静滴1~2 h,每3周重复治疗28例卵巢癌,获PR 1例,MR 5例,平均缓解期>5月。Ⅱ期临床试验评价了单药治疗的疗效。Thigpen等〔6〕用紫杉醇175 mg/m2静滴24 h,每3周重复治疗48例卵巢癌,在41例可评价疗效者中CR 5例,PR 10例,有效率36%,仅报告了血液系统毒性(65%白细胞<2×109/L)。国内孙燕等〔7〕用紫杉醇150~175 mg/m2静滴3~5 h,每3~4周重复治疗15例卵巢癌,获PR 6例,有效率40%。MD.Andensen肿瘤中心用泰索帝100 mg/m2静滴1 h,每3周重复治疗 40例卵巢癌,获CR 1例,PR 13例,有效率35%〔8〕

  2 联合用药治疗

  Martoni A〔9〕在一项紫杉醇+卡铂一线治疗卵巢癌的Ⅰ期研究中采取紫杉醇125~225 mg/m2静滴3 h后加卡铂250~400 mg/m2静滴0.5 h治疗33例三、四期卵巢癌,在 19例可评价者中,获CR 4例,PR 12例,有效率84%,推荐剂量为紫杉醇200 mg/m2、卡铂400 mg/m2。Jakobsen E〔10〕进行了泰索帝+顺铂+环磷酰胺治疗卵巢癌的Ⅰ期研究,泰索帝分60,70,80,90 mg/m2 4组静滴 48 h,顺铂75 mg/m2,环磷酰胺500 mg/m2,每4周重复治疗,在7例可评价者中,CR 2例,PR 3例,有效率71%。从目前的国内外文献中可以看出紫杉类药物联合铂类在卵巢癌治疗中具有很好疗效,已成为优先考虑联合方案。Andreas〔11〕用紫杉醇+顺铂作为一线方案治疗卵巢癌44例,紫杉醇185 mg/m2静滴3 h,顺铂75 mg/m2静滴,每3周重复治疗共6周期,获CR 18例,PR 15例,有效率75%。国内孙燕等〔7〕用紫杉醇135 mg/m2静滴3~5 h联合顺铂80 mg/m2静滴,每3~5周重复治疗晚期卵巢癌15例,PR 9例,有效率60%,治疗中剂量限制性毒性为骨髓抑制。PV Vasey〔12〕用泰索帝75~85 mg/m2联合顺铂75 mg/m2治疗未治卵巢癌57例,19例完成6周期治疗,20例超过6周期,11例少于6周期,在33例可评价者中,CR 19例,PR 3例,有效率64%。分析单药和联合用药的疗效,紫杉醇175 mg/m2,泰索帝100 mg/m2有效率高。而在联合用药中推荐剂量紫杉醇135~175 mg/m2,泰索帝75 mg/m2,顺铂75 mg/m2。在与顺铂使用顺序上多数认为以紫杉醇先用为好,相反若先用顺铂则降低紫杉醇活性,白细胞下降发生率较高,可能与先用顺铂抑制了肝脏代谢有关。目前未见到泰索帝类似报道。妇科肿瘤组(GOG)组织了一项Ⅲ期临床试验〔13〕,比较紫杉醇135 mg/m2+顺铂75 mg/m2与环磷酰胺750 mg/m2+顺铂75 mg/m2两方案随机分组治疗未治三、四期卵巢癌386例,有效率分别为73%及60%,缓解期为18及13月,中位生存期38及24月。说明紫杉醇+顺铂是治疗卵巢癌较好方案。目前还在进行紫杉类药物与氟脲嘧啶、阿霉素、异环磷酰胺等药物的联合化疗研究。

  3 对铂类耐药卵巢癌的治疗

  Donehower〔14〕在一项紫杉醇Ⅰ期试验中注意到1例以往用过强烈治疗并对顺铂耐药的患者取得了良好疗效,且有效期长。由于这种现象,导致了一些Ⅱ期临床试验的进行。妇科肿瘤组(GOG)〔4,6〕用紫杉醇175~250 mg/m2静滴24 h,每3周重复治疗对顺铂耐药(用顺铂时疾病进展或完成治疗6个月内肿瘤复发)的卵巢癌 59例,在可评价52例中,PR 14例,有效率27%,缓解期2~15月,主要毒副反应是血液系统毒性。Planner〔15〕用紫杉醇175 mg/m2静滴3 h治疗32例已接受顺铂+环磷酰胺方案后复发或进展的卵巢癌,其中13例为二线治疗,14例为三线治疗。在31例可评价者中,CR 3例,PR 11例,有效率45.5%,中位缓解期12.2月,中位生存期 32.5月,3例CR患者一直存活。

  以上结果说明,对一线治疗(顺铂/卡铂)失败的卵巢癌的第一线挽救治疗应优先选择紫杉醇,其疗效在30%以上,高于既往挽救方案(环磷酰胺、六甲密胺)。为进一步改善耐药患者的疗效,国内外还正试用紫杉醇与六甲密胺、拓扑异构酶Ⅰ等药物的联合治疗。目前尚未查阅到有关泰索帝类似报道,但一些临床前研究表明其对5种体卵巢癌细胞株疗效优于顺铂、环磷酰胺和阿霉素,且相互间无交叉耐药性,联合用药则有协同作用。

  4 不良反应

  4.1 血液学 中性白细胞减少是紫杉类药物主要的剂量限制性毒副反应,抑制程度与剂量相关,使用推荐剂量时,紫杉醇治疗有47%出现Ⅳ度中性白细胞下降,最低值约在用药后11 d出现。泰索帝治疗有57%出现Ⅳ度中性白细胞下降,最低值d 8出现。二者持续时间短,最低值出现后约1周内完全恢复。血小板下降低于Ⅲ度在紫杉醇中占 5% ,最低值 d9出现;泰索帝中Ⅲ度和Ⅳ度分别为3%和5%。

  4.2 过敏反应 2%的患者使用紫杉醇过程中曾有呼吸困难、低血压、血管神经性水肿、荨麻疹等过敏反应发生。在Ⅰ期试验中有1例未预先使用抗过敏治疗患者因严重低血压而死亡,但在预先使用抗过敏治疗后,其发生率大大降低,未再有致死报道。接受泰索帝治疗的患者中约有6.6%出现上述反应,而一旦在第1周期给药前1 d就预先给予抗过敏治疗,就未再出现上述反应,比较而言使用泰索帝较少出现上述反应。

  4.3 其他

  见表1。

表1 紫杉类药物非血液学不良反应

 不良反应 紫杉醇(%)

  (n=402)

泰索帝(%)

  (n=931)

恶心、呕吐 59 65.3
腹泻 43 43 
粘膜炎 39 39.4
脱发 82 82 
肌肉/关节痛 55 33 
周围神经病变 62 51 
心血管 10 2.5
指甲损害   29 
体液潴留   50 
皮肤反应   62 

  5 讨论

  自首次报道紫杉醇治疗卵巢癌有效后,紫杉类药物临床研究进展十分迅速。由于其独特作用机制使之成为继环磷酰胺、阿霉素、顺铂后又一重要抗肿瘤药物,尤其在卵巢癌治疗中疗效肯定。目前仍有许多重要临床问题需进一步研究,包括最佳剂量、用法、腹腔内用药及放射增敏作用,以期更大幅度提高卵巢癌的治疗效果。

参考文献

  1 Boring CC,Squirs TS,Tong T.Cancer statistics,1991.CA Cancer J Clin,1991,41∶19

  2 Menck HK,Garfinkel L,Dodd GD.Preliminary report of the National Cancer Date Base.CA Cancer J Clin,1991,41∶7

  3 Ozols RF,Yong RC.Chemotherapy of ovarian cancer.Semin Oncol,1991,18(5)∶222

  4 McGuire WP,Rowinsky EK,Rosenshein NB,et al.Taxol:a unique antineoplastic agent with significant activity in advanced ovarian epithelial neoplasms.Ann Intern Med,1989,111∶273

  5 Extra JM,Rousseau F,Bruno R,et al.Phase I and pharmacokinetic study of Taxotere given a short intravenous infusion.Cancer Res,1993,53∶1037

  6 Thigpen T,Blessing J,Ball H,et al.Phase 2 trial of Taxol as second-line therapy for ovarian carcinoma:A Gynecologic Oncology Group Study.Proc Am Soc Clin Oncol,1990,9∶156

  7  孙燕,刘丽影,范魁生,等.紫杉醇治疗中晚期恶性肿瘤121例.中国新药杂志,1996,5(4)∶252

  8 徐兵河,孙燕.新药及新方法.见:孙燕,周际昌主编.临床肿瘤内科手册.北京:民卫生出版社,1996.383

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  10 Jakobsen E,Bertelsen K,Lindegard E,et al.Phase 1-2 study in advance ovarian cancer with docetaxel,cisplatin and cyclogohosphamide.Proc Am Soc Clin Oncol,1997,16∶1323

  11 Andreas du Bois,Hans-Joachim Luck,Werner Meier,et al.Carboplatin plus paclitaxel as first-line chemotherapy in previously untreated advanced ovarian cancer.Semin Oncol,1997,24(11)∶28

  12 PV Vasey,SPH Eggleton,A Birt M Crawford,et al.A feasibility study of a Taxotere/cisplatin combination for previously untreated advanced epithellial ovarian cancer.Proc Am Soc Clin Oncol,1997,16∶1270

  13 Maurie Markman.Current status and future directions of platinum/paclitaxel-based chemotherapy of ovarian cancer.Semin Oncol,1997,24(11)∶24

  14 Donehower RC,Rowinsky EK,Grochow LB,et al.Phase 1 trial of Taxol in patients with advanced cancer.Cancer Treat Rep,1987,71∶1171

  15 Planner RS,Allen DG,Brand AH,et al.Paclitaxel as salvage therapy for relapsed ovarian cancer.Aust NZJ obstet Gynacol,1996,36(2)∶168

(收稿:1998—03—24 修回:1998—04—13)


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