蛋白酪氨酸激酶抑制剂

　　【药物名称】蛋白酪氨酸激酶抑制剂  imatinib mesylate

　　【药物别名】  Gleevec，Glivec

　　【分子式成分】4[4-甲基-1-哌嗪基）甲基]-N-{4-甲基-3-[4-（3-吡啶基）-2-嘧啶基]氨基}苯基苯甲酰胺甲烷磺酸盐

　　【制剂规格】橙色至暗橙色不透明硬胶囊，每粒胶囊含本品的量相当于游离碱100mg。

　　【药理毒理】（瑞典）Novartis公司研究开发，于2001年5月在美国首次上市。

　　本品是一种抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶的蛋白酪氨酸激酶抑制剂，Bcr-Abl酪近酸激酶是CML中由费城异常染色体引起的异常酪氨酸激酶。本品能抑制Bcr-Abl阳性细胞系和费城染色体阳性CML新鲜白血病细胞的增殖并诱导其凋亡。在使用来自体内的外周血和骨髓样本的集落形成试验中，本品能抑制CML病人的Bcr-Abl阳性集落。

　　体内，本品能抑制Bcr-Abl转染的鼠髓样细胞和来自原始细胞危象的CML病人的Bcr-Abl阳性白血病细胞系的肿瘤生长。

　　体外试验显示，本品选择性不完全；它还能抑制血小板衍生生长因子（PDGF）、干细胞因子（SCF）、c-Kit的受体酪氨酸激酶，以及PDGF和SCF介导的各种细胞变化。

　　【临床评价】

　　对费城染色体阳性（Ph+）的慢性骨髓性白血病（CML）病人进行了三项国际性、标签公开的单臂研究：⑴经α干扰素（IFN）治疗无效、处于CML慢性期；⑵在该病的加速期；⑶在髓样原始细胞危象期。其中大约45%为女性，6%为黑族人。临床研究中，38%～40%的病人年龄在60岁以上（包括60岁），10%～12%的病人在70岁以上（包括70岁）。

　　慢性期，以前曾用α干扰素治疗；532例以本品起始剂量400mg进行治疗，剂量可升至600mg。将病人按其对以前的干扰素的反应分为3组：本品（6个月内）或失去完全的血液反应（29%）；未获（1年内）或失去重要的细胞遗传学反应（35%），或对干扰素不耐受（36%）。受试病人平均接受14个月的前期IFN治疗，每周剂量为≥25×106IU，都处于慢性阶段，离诊断的中位时间平均为32个月。药物疗效根据血液学反应率和骨髓检查来评价，后者评定重要的细胞遗传学反应率（Ph+中期细胞≤4.35%）或完全的细胞遗传学反应率（Ph+中期0%）。以上3组的结果基本相似。

　　加速期：235例处于加速期的病人符合下列一条或一条以上标准者；外周血或骨髓中原始细胞达15%～30%；周血中啫碱细胞20%以上；血小板＜100×109/L。第一批77例病人的起始剂量为400mg，其余158例的起始剂量为600mg。药物疗效以血液学反应率评价（完全的血液学反应，无白血病迹象，或回复到慢性期CML），同时检测细胞遗传学反应。

　　髓样原始细胞危象：共有260例病人外周血或骨髓中原始细胞30%以上；以及（或）骨髓外累及肝、脾外的器官。165例（63%）以前在急性期或原始细胞危象期接受过化疗，95例（37%）先前未经过治疗。第一批37例病人的起始剂量为400mg，其余223例的起始剂量为600mg。

　　临床结果见表

表　CML临床研究结果（95%可信限）

　　【药 动 学】本品口服后吸收良好，服药后2～4小时血药浓度到达峰值，其胶囊制剂的平均绝对生物利用度为98%。本品经健康人群口服后，消除半衰期大约为18小时，主要活性代谢物N-去甲基衍生物的消除半衰期约为40小时。在25～1000mg剂量范围内，本品的平均AUC与用药剂量呈线性相关。多剂量用药时未见本品药动学呈显著变化。本品以一天1次给时，体内以1.5～2.5倍呈稳态蓄积。在体外试验中，本品与血浆蛋白（主要是白蛋白和α₁-酸性糖蛋白）的结合率约为95%。

　　本品主要经CYP3A4代谢，其它P450细胞色素酶，如CYP1A2、CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19在代谢中起次要作用。体内的主要循环活性代谢物为N-去甲基哌嗪衍生物，主要由CYP3A4形成，体外试验显示其具有与母体化合物相似的活性，其血浆AUC大约是本品的15%。

　　本品大多以代谢物形式主要经粪便消除。剂量的25%的原形排出体外（5%在尿中，20%在粪便中）。口服¹⁴C标记的本品，大约有81%的剂量在7天内消除，68%随粪便而13%随尿排出。

　　【适 应 证】慢性骨髓性白血病（CML）的原始细胞危象期、加速期、以及经α干扰素治疗无效的慢性期。

　　【不良反应】

本品不良反应大多为轻至中度，有1%的慢性期、2%的加速期和5%的危象期病人因不良反应中断用药。

　　本品常见不良反应为恶心、呕吐、水肿和肌肉痉挛。水肿主要发生于眼眶周围和下肢，可以用利尿剂、其它支持疗法，或减少本品用量缓解。严重水肿的几率为1%～5%。

　　其它呈现局部或全身体液潴留的多种不良反应包括胸腔积液、腹水、肺水肿、伴随或不伴随表面浮肿的快速体重增加。这些反应呈一定的剂量相关性，在CML的危象期和加速期（剂量为600mg/g）及老年病人中更为常见。

　　经本品治疗的病人中至少有10%出现与本品无关的不良反应。

　　在各项研究中均可血细胞减少症，尤其是中性粒细胞减少症和血小板减少症，在剂量大于750mg时不良反应更为显著。

　　1.1%～3.5%病人的转氨酶或胆红素在治疗中急剧升高，通常经减少剂量或中断治疗得到缓解。

　　除了水肿，其它不良反应在老年病人（≥65岁并不多见）。除了轻微的1/2级眼眶周围水肿、头疼和乏力稍多见于妇女，其它不良反应的严重程度并未见性别差异。本品在不同人种间引起的不良反应也未见差异。

　　【相互作用】

使用抑制CYP3A4类药物（如：酮康唑、伊曲康唑、红霉素、克拉霉素）的病人慎用本品。可抑制细胞色素P450同工酶CYP3A4的物质亦可抑制本品的代谢，使血药浓度升高。对CYP3A4活性有诱导作用的药物可促进本品代谢，降低血药浓度；这些药物包括地塞米松、苯妥英、卡马西平、得福平、苯巴比妥或小连翘属植物。

　　本品可升高其它经CYP3A4代谢的药物如：三唑并苯二氮，二氢吡啶类钙拮抗剂，某些HMG-CoA还原酶抑制剂等的血药浓度。

　　【用法用量】慢性期病人　一日400mg；加速期和危象期病人　一日600mg，一日1次。在进餐时从一大杯水送服。

　　【注意事项】

对本品或本品中其它成份过敏的病人禁用本品。育龄妇女在服用本品期不宜怀孕。

　　将剂量高于100mg/kg的本品（与按体表面积计算大约为一日800mg的最高临床剂量相当）用于大量鼠器官形成期时，本品有致畸作用，包括露脑或脑膨出、前额缺失、缺损和颅顶骨缺失。