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二、激素、神经肽及神经递质对免疫功能的影响
http://www.piccc.com  2005-3-1 23:36:03 ]  【字体:

  二、激素、神经肽及神经递质对免疫功能的影响

  激素、神经肽及神经递质等神经内分泌信息分子可借经典内分泌、旁分泌和自分泌途径,影响或调节免疫应答,并能与某些免疫病理过程。

  (一)类固醇激素

  1.糖皮质激素(GC) GC对免疫功能的影响极为广泛。Selye等于1936年首先观察一肾上腺皮质提取物可导致大鼠胸腺萎缩。其后证明GC可通过多种途径影响免疫系统,且此效应存在较大的种属差异,如小鼠、大鼠、仓鼠和兔较为敏感,而豚鼠、猴和人相对不敏感,主要差异表现为后者的淋巴细胞不易被GC作用反致溶。

  (1)GC影响胚胎期免疫系统的发育:如小鼠胚胎胸腺在GC作用下,其淋巴细胞表达Thy1.2抗原增加,而高浓度的GC可杀伤小淋巴细胞。胸腺的上皮细胞对GC尤为敏感。GC引起胸腺萎缩的机制涉及细胞程序性死亡或凋零(apoptosis),此作用需要核酸内切酶的参与,在Ca2+及Mg2+激活核酸内切酶,后导致DNA的断裂。GC明显降低胸腺激素的分泌水平,减少胸腺中胸苷激酶(TK)的活性。离体大鼠胸腺细胞接触Gc 4小时后,胞浆中RNA降解速率加快。另外,胸腺细胞不同发育阶段对GC的反应有所差异,如人胚胎胸腺中,胸腺前体细胞对GC的敏感性较成熟细胞为高。

  (2)GC影响淋巴细胞的生成和骨髓造血机能:如减少骨髓中成熟B细胞数目,提高髓髓中Mφ及粒细胞的集落形成率。

  (3)GC改变细胞的循环和重新分布:小鼠给予GC后,血中单个核细胞及嗜酸性粒细胞减少。GC可降低淋巴细胞自血中进入淋巴结的数量,但促进淋巴细胞空过血管内皮而进入骨髓腔。

  (4)GC对淋巴功能的调节作用:①GC可降低PHA引起的T细胞增殖以应,这可能与降低IL-2R表达有关。GC还能减弱T细胞的趋化及游走性,抑制脾脏中的B细胞对LPS及PPD的反应,减少Ig合成细胞的数目,改变PWM诱导的PFC形成率。②在GC作用下Mφ的APC功能受抑制,且IL-1分泌减少。GC也抑制单核细胞转变成Mφ,抑制皮肤Langerhans细胞的功能,削纯收益Mφ的吞噬及细胞内杀伤能力。③调节NK细胞的功能,如小鼠脾细胞培养中NK细胞活性受地塞米松(10-7-10-11M)的抑制。体内药理剂量的GC则减少脾脏中NK细胞数目,但也有相反的报导。

  (5)GC对肥大细胞功能的影响:GC抑制Ag所致肞大细胞脱颗粒反应,减少组织胺的释放,减少嗜酸性粒细胞数目,抑制其趋化反应,降低粒细胞的渗出和吞噬活动,并能对抗某些细胞因子维持嗜酸性粒细胞的存活作用。

  (6)GC对细胞因子产生及生物活性的影响:GC在风湿性关节炎患者可抑制IL-1引起的IL-6基因表达;减弱LPS诱导的TNF-α产生,增加IL-α、IL-1β及IL-6mRNA的不稳定性,减少IL-2的分泌,与GM-CSF联合应用可提高中性粒细胞对IL-1的结合,与造血生长因子协同诱导骨髓细胞表达IL-1受体GC通过阻抑IL-2R的信号传递。降低免疫细胞对IL-2的反应性。GC受体拮抗剂RV38486能模拟IL-1作用而加强TNT-α的致死及诱生IL-6效应。GC还可对抗IL-1β对胰岛素分泌的抑制效应。

  (7)GC对MHC I类及Ⅱ类分子表达的抑制作用:MHC参与T细胞识别粘附及APC功能,MHC表达过低或不表达,可引起严重的免疫缺陷,而表达过高则可纠起血身免疫性疾病。现已证明,GC可抑制小鼠B细胞和巨噬细胞MHc Ⅱ基因I-Aβ的激活。GC的部分免疫抑制效应是由脂皮素(lipocoritin)介导的,脂皮素是由至少6种蛋白质构成的家族,其结构与细胞骨架和胞吐相关蛋白(calpactin)类似。在GC作用下,大鼠腹腔白细胞、人羊膜细胞、人外周血单个核细胞及人支气管肺泡冲洗液中Mφ等的脂皮素生成增加。而摘除肾上腺可减少大鼠几种组织内脂皮肤mRNA及蛋白水平。GC主要影响脂皮素1和2的含量,使胞浆中及与胞膜相关的脂皮素1和2浓度升高。脂皮素具有较强的抗炎和免疫抑制效应,如抑制PAF及类花生酸等的合成,并模拟GC的众多作用。在类风湿性节炎患者,脂皮素1自身抗体的存在GC的反应性缺损有关。

  (8)GC对粘附分子表达的调节作用:GC的另一免疫调控机制涉及ELAM及ICAM。GC可抑制血管内皮细胞表达ELAM-1及ICAM-1mRNA和蛋白分子,此作用可被GR拮抗剂RU486所阻断。GC可调节白细胞的循环及定缶滪和游走反应,从而发挥其强大的抗炎和免疫抑制效应。

  (9)GC对某些酶合成的调节作用:GC还较强地抑制成纤维细胞合成胶原酶,抑制多种磷脂酶的合成,影响某些金属蛋白酶的表达,促进血管紧张素转换酶(angiotensin-converting enzyme,ACE)及中性肽链内切酶(neutral endopeptidase,NEP)的生成,ACE和NEP可分别降解缓激肽及速激肽等炎症介质。在哮喘及结肠炎症性疾病时,局部组织的速激肽受体NK1表达增高,并可介导SP的免疫调节及致炎作用。此受体的表达亦受GC的抑制。

  (10)GC对MO产生的调节作用:NO作为细胞内及细胞间信息分子也参与免疫反应,如促进炎症组织的血浆外渗。催化NO合成的酶为NO合成酶(NOS),其表达受细胞因子的调控。现已证明GC可阴抑NOS的基因转录,从而减少NO的合成和释放。

  目前发现, GC对免疫功能的调控不仅仅是抑制性的,在某些实验条件下,较人氏剂量的GC可增强淋巴细胞的增殖反应。

  近年来,对GC的作用机理已有了分子水平的认识。GC结合于无活性GR后,使GSP90及immunophilin等蛋白与GR解离,有活性的GR即可识别糖皮质激素反应元件(GRE)序列,由于GRE位于GC靶基因的启动子区域,故可诱导或阻抑靶基因的表达。GRE的数目及相对于转录起始上点的位置可能决定GC影响转录的程度,GC阻抑某些靶基因转录的机制可能和阻抑性GRE有关,GR与此类GRE结合后,以空间位阻方式抑制其它转录因子的促转录作用。新近发明,GR还可直接作用于某些转录因子,从而发挥鞭抗炎效应,如转因子AP-1(激活蛋白-1)是由Fos蛋白及Jun蛋白组成的二聚体。AP-1促进胶原酶基因的活化。有活性的GR可结合于AP-1从而抑制胶原酶的合成。AP-1还参与T细胞的活化,促进IL-2及IL-2R基因的表达等,GC则通过GR的活化而AP-1的活性以对抗细胞因子的作用。其它转录因子如NF-κB及NF-AT等也受GC的负性调控。此领域的研究将对合理的药物设计及相关的临床实践具有指导意义。

  2.龙激素 一般而言,睾酮等雄激不经对免疫功能有抑制性作用。睾酮可减少人泪腺中IgA的产生,这一作用为雄激素所独有。在睾酮的作用下,胸腺的重量和体积均减少。小鼠迟发型皮肤超敏反应及抗体的生成亦受睾酮的抑制,去势可逆转这些变化。睾酮还可降低实验动物对许多细菌、支原体、寄生虫病毒感染的抵抗力,表现为感染后的致死率及肿瘤发生率明显升高,去势为着能逆转这些改变。

  与孕酮及E2相反,睾酮阻抑乳腺上皮细胞表达Ia分子。此外,IM-9系淋巴细胞膜上SP受体(NK1受体)的睾酮的作用下Kd值增大,提示睾酮对SP这一神经源性炎症介质的作用有一定影响。

  3.雌激素 雌激素可提高体液免疫力而减低细胞免疫机能。

  (1)对体液免疫功能的影响:E2促进子宫分泌IgG,也使子宫内膜上皮细胞的IgA含量增加。C57BL小鼠接受雌激素后,针对SRBC的溶血性抗体滴度上升,面C3H小鼠无此反应,提示该作用存在品系差异。

  (2)对细胞免疫功能的影响:雌激素制剂能降低胸腺重量,减少胸腺中淋巴细胞数目,但可增加脾脏的重量及脾细胞数。生理条件下,雌性小鼠的脾细胞数目也较雄鼠为多。在去卵巢的雌性大鼠,E2可引起胸腺萎缩。E2还能强烈地抑制PHA及ConA等高层的大鼠胸腺细胞增殖反应。E2抑制小鼠及人的外周血T淋巴细胞DNA的合成,E2还降低NK细胞的活性,减弱poly I-C及短小棒状杜菌对NK细胞的刺激作用,同时增加小鼠实验性或自发性肿瘤的发生率及转移率,延长同种异体皮肤移植物在小鼠的存活时间。去垂体大鼠给予PRL可恢复免疫功能,而同时切除卵巢后,PRL不足以完全恢复免疫功能,必需合用E2方可秦效。FE尚能提高肥大细胞的数目,刺激肥大细胞的功能。

  4.醛固酮 醛固柄借胞膜受体而快速影响人单个核白细胞的Na+交换,从而改变细胞内的高子尝试及细胞体积,其机制可能与IP3的生成有关。

  (二)甲状腺激素

  甲状腺激素对体液免疫和细胞免疫均有促进作用。新生及年轻大鼠去甲状腺后,将引起外周血淋巴细胞数目降低,抗SRBC的抗体反应下降,脾细胞对PHA刺激的增殖反应减弱,这些效应有一定的时间依赖性,即新生大鼠去甲状腺后的上述变化发生于断乳后,而年轻大鼠亦需经40-60日显类似改变。可见,甲状腺对免疫机能有正性调控作用。遗传性免疫缺损的Snell-Bagg小鼠给予生长激素(GH)及T4后可重建其免疫功能。T3可能增加幼龄小鼠胸腺上皮细胞数目,并增大髓质体积。长期给予T4可提高外周血淋巴细胞数量,特别是T细胞数目。在小鼠及人,甲状腺激素均促进淋巴细胞对丝裂原的增殖反应,并有明显的剂量依赖关系。

  (三)蛋白质及肽类激素

  1.GH 人的GH由191个氨基酸残基组成,不同种属的GH结构和活性有较大的差异。GH是腺重体激素中极重要的免疫调节因子。GH受体是红细胞生成素(EPO)受体超家族的一员,GH既可借助受体直接影响免疫细胞的功能,也可由胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor,IGF)的介导而间接作用于免疫细胞,因GH诱导IGF的生成,且IGF-I受体分布于所有外周血单个核细胞膜上。GH可影响免疫系统的各个环节,其中胸腺为其主要的靶器官。

  (1)小鼠去垂体后胸腺体积和重量减少,淋巴组织萎缩,DNA合成减少,由抗原诱发的抗体反应减弱,脾脏中NK细胞活性下降。大鼠去垂体后素现为胸腺和淋巴结的增殖反应减弱,脾脏中DNA代谢速率慢,皮肤移植后排斥反应受抑制,难以诱发佐剂性关节炎,且抗体合成锐减。给予GH则可逆转去垂体后的上述变化。

  (2)儿单期 重体功能低下引起侏儒症,伴有贫血及EPO降低。以GH治疗则促进生长,增加骨髓中淋巴细胞的数目并加速血,尿中EPO含量也增高。

  (3)隐生遗传性垂体性侏儒小鼠(Snell-Bagg小鼠)的免疫机能较差,突出表现为胸腺退化早,外周淋巴组织及骨髓中细胞稀少,免疫反应性降低等。以GH及T4联合处理此株小鼠,可防止胸腺萎缩,提高淋巴细胞数目,恢复免疫机能。GH的这一作用可能是由胸腺介导的,因去胸腺后GH促进免疫功能的作用消失,现已发现GH能促进胸腺激素的释放。

  (4)衰老时,GH分泌减少,免疫功能降低。结予GH媃中恢复免疫功能,促进胸腺激素的分泌,可速T细胞前体进入胸腺,并处长衰老小鼠的寿命。分泌GH的GH3垂体瘤细胞移植也可增加胸腺体积和胸腺细胞数目。

  (5)GH促进正常人T细胞集落的形成,并刺激淋巴细胞的增殖。GH可加强PMA对单个核细胞释放H2O2的刺激效应。GH还可加强单个核细胞的趋化活性,此作用可被SS所拮抗。Mφ在GH刺激下对低密度脂蛋白(LDL)的摄取和降解加速。新近报道证明,重组GH可直接刺激B细胞增殖及分泌Ig。

  基于上述事实,有人提出可应用GH治疗骨髓功能衰竭、免疫功能低下以及抗衰老

  2 .PRL PRL存在于所有脊椎动物体内。在低等变温动物,PRL可能主要参与对渗透压、生长、发育和代谢等的调节。而一地哺乳动物及鸟类,PRL与生殖功能密切相关,如刺激哺乳动物乳腺的发育和分泌乳汁,雄性附性器官的生长和分泌,加速雌体的黄体生成及溶解等。在分子结构上,PRL与GH及胎盘催乳素均二盼相似,且PRL与GH的各血特异性受体录属于红细胞生成素受体超家族。同GH相似,PRL也对免疫功能珍有正调节作用。

  PRL不仅促进乳腺发育和泌乳,还能提高乳腺中分泌IgA的细胞数目,淋巴细胞游走进入乳腺。母乳中PRL浓度与婴儿血浆IgG及T淋巴细胞数目成正相关,说明母乳喂养是重要的免疫刺激作用。去垂体动物于肾囊下埋植同种异体垂体后,可恢复多种免疫功能,如抗SRBC的抗体形成,对DNCB的接触致每及佐剂性关节炎的发生。已知移植垂体主要分泌大量的PRL,故PRL可能是移植重体恢复免疫力的主要因素,因为单纯给予PRL媃中恢复去垂体动物的免疫机能。反之,向去重体动物注射抗PRL抗血清,则支物发生贫血甚至死亡。抑制PRL分泌的药物也同样抑制动物对DNCB的接触性超敏反应。

  PRL的免疫调节作用涉及如下方面:①促进抗体合成;②刺激法氏囊细胞的分裂增殖;③促进胸腺组织的增生,诱导腈胎期胸腺细胞表达Thy-1抗原及T细胞抗原;④与IL-2协同刺激T细胞的克隆增殖,并诱导其表达IL-2R,对克隆的 T细胞L2株系,PRL也与IL-2协同诱导其表达干扰素调节因子(IRF-1),C-myc,ODC(鸟氨酸脱羧酶)、组蛋白及cyclin B等分子,促进T细胞的增殖;⑤刺激大鼠Nb2淋巴瘤的增殖,并抑制Dex引起的DNA断裂,防止及对抗Nb2细胞的Dex作用的凋零;⑥激活Mφ;⑦激活NK细胞,并与IL-2协同诱导LAK活性。

  3.ACTH ACTH为39肽,可影响多种免疫细胞。在整体水平,ACTH的效应至少经由二条途径,其一是刺激GC的分泌而间接引起免疫抑制,其二是借助其在免疫细胞膜上的特异受体而直接影响免疫功能。ACTH纯制剂引起胸腺萎缩及脾萎缩,伴有淋巴细胞数目减少,而去肾上腺后此效应仍然存在。

  (1)ACTH对B细胞功能的调节:ACTH在体外可抑制T细胞依赖性抗原(如SRBC)及非信号依赖性抗原(如DNP-Ficoll)的抗体反应,减少PFC数目。此作用具有明显的ACTH分子结构特异性,如ACTH(1-39)为抑制性的,而ACTH(1-24)无效。ACTH还可与IL-2或DCGF协同刺激正常的B细胞生长和分化。对BCL1细胞系而言,ACTH可能以自分泌方式促进其增殖。

  (2)ACTH对T细胞功能的调节:ACTH抑制T细胞产生IFN-γ,并调节IL-2的生成。新近发现,Jurkat细胞膜上CD3分子的γ链磷酸化过程也受ACTH的负性调控。ACTH能增强混合淋巴细胞反应(MLR)中的细胞毒作用。此外,ACTH能完全阴止IFN诱导Mφ的杀伤肿瘤活性,并抑制腹腔Mφ的MHCⅡ类分子表达。

  4.β-END β-END与ACTH来源于共同的前体POMC,由于β-END既能自重体释放,也可在免疫细胞中合成,且其受体广布于多种免疫细胞,故β-END具有广泛的免疫调节作用。

  (1)β-END对T细胞的影响:β-END可促进T细胞的增殖反应,但也有相反报道。β-END还能抑制T细胞表达IL-2R,抑制人外周血T细胞(HPBTL)的玫瑰花环形成率,改变T细胞膜上CD3原的表达,影响PHA引起CD3γ链的磷酸化以及干扰CD3-TCR复合物的内化过程。

  (2)β-END对其它免疫细胞的影响:β-END以剂量依赖方式促进NK细胞的细胞毒作,并可活化Mφ促进其吞噬和趋化活性,并可调节MHC Ⅱ类分子的表达。

  除β-END外,α-END,γ-END强啡肽(dynorphin),M-ENK及L-ENK等阿片肽类均可借助各种阿片样受体调节免疫细胞的功能。

  5.CRH 作为41肽的下丘脑激素,CRH至少经由二条途径影响免疫机能:CRH可单独或与AVP协同刺激ACTH的释放而激动GC的分泌,后二者均具有广泛的免疫抑制效应;CRH借助免疫细胞膜上的受体而直接影响免疫细胞。鉴于CRH可由胸腺及脾脏等免疫器官合成,故CRH可能具有重要的生理性免疫调节作用。CRH抑制人外周血单个核细胞分泌IL-1β及IL-6,CRH可能首先抑制IL-1β的生成,引起IL-6继发性分泌减少。妊娠时CRH及GC的血浆中浓度均升高,故可能抑制母体对胎我的免疫反应。

  也有文献报道了CRH的免疫增强作用,CRH可刺激人外周血单个核细胞分泌IL-6,抑制IFN-γ的分泌,但不影响此类细胞的增殖及IL-1β的分泌。有报道nM水平的CRH能刺激人外周血单个核细胞分泌IL-2及IL-1,增强LPS及PHA分别对IL-1及IL-2的促分泌反应,刺激β-END的分泌。CRH亦能促进淋巴细胞的增殖,IL-2R(Tac)的表达水平,并可调节NK细胞介导的杀伤细胞作用。

  6.LHRH 胸有少脾脏不仅含有CRH及其mRNA,也有CRH的受体表达,且此类受体直接分布于大鼠及小鼠的淋巴细胞上。目前认为,胸腺可能是衰老的时钏。老龄大鼠胸腺重量呈进行性减轻,同时伴有CRH受体数目的减少,而给予CRH强效类似物(LHRHA)可逆转这些改变,并在单用或合用ConA时促进胸腺细胞的增殖反应,刺激IL-2R的表达。LHRH-A主要影响CD4+或CD8+T细胞亚群。雄鼠去势也可引起类似变化,如再给予LHRH-A则呈协同作用。LHRH在体内或体外均具有促进免疫功能的作用。

  7.SP 在从多神经肽中,SP的免疫调节效应研究最为广泛和深入。SP可影响所有的免疫细胞。

  (1)SP对人外周血淋巴细胞的作用:SP有剂量信赖性的促进淋巴细胞增殖效应,并加强ConA及PHA的刺激反应,SP受体拮抗剂可抑制此反应。因此SP可能是T细胞的丝裂原或辅助丝裂原。SP还可刺激小鼠脾淋巴细胞、肠壁Peyer氏结及肠系膜淋巴结淋巴细胞的增殖。SP及其N端片断SP1-4可防止大鼠应激所致的胸腺萎缩,在对镍过敏的个体,SP加强硫酸镍的促T淋巴细胞增殖效应。另有发现,SP不依赖受体介导亦能升高人T细胞内Ca2+浓度。

  (2)SP对B细胞的作用:SP促进B细胞分泌Ig的报道较为一致。SP刺激体外培养小鼠Peyer氏结、肠系膜淋巴结及脾脏来源的B细胞IgA的合成分别增加约300%、50%及70%。体内给予SP1-7日后,上述三种组织的淋巴细胞在培养时IgA及IgM的合成明显增加,此作用为生理性的,因所用SP剂量在生理波动范围内。SP对IgA合成的影响最明显,提示SP参与调节憉部免疫。

  (3)SP对单核-巨噬细胞的作用:SP既能促进其吞噬和趋化游走活性,又可刺激其的氨化爆发反应(oxidative burst),促进多种介质的释放,且所需DP尝试较低。如小鼠腹腔Mφ及人外周单核细胞的SP及SP1-4作用下吞噬功能增强,SP刺激豚腹腔Mφ的有氧呼吸,加强花生四烯酸的代谢,生成和放出O2-、H202、TXB2、PGE、6酮PGF1α、LTC4及溶酶体酶ADGase(β-D-2-乙酰氨-2-脱氧葡萄糖苷酸酶)等,SP促进人外周血单核细胞释放IL-1、IL-6及TNF-α,促进IFN-γ的合成与分泌,诱导小鼠Mφ细胞系P388D1细胞释放IL-1,SP可还与M-CSF协同刺激小鼠骨髓单核-巨噬母细胞系的增殖反应。通过以上作用SP间接地调节Mφ与T细胞间的识别、抗原加工及提呈等过程。

  (4)SP对中性粒细胞及嗜酸性粒细胞作用:SP在生理浓度即可刺激人多形核白细胞的趋化运动,明显增强C5a 所致的中性粒细胞趋化、游走运动及吞噬杀菌活性。SP还能促进中性粒细胞粘附于支气管上皮细胞,故可能参与呼吸道病理过程。此外,SP可通过肥大细胞而促进粒细胞的浸润。SP对嗜酸性粒细胞的影响不甚明了,但SP同样由肥大细胞脱颗粒而吸引嗜酸性粒细胞的渗出和游走,缺乏肥大细胞的WBB6F2-W/Wγ及WCB6F2-SL/SL2系小鼠无此反应,而当这类小刀竕别移植同种骨髓细胞或局部注射小鼠肥大细胞后,皮下给予SP即可引起该部位的嗜酸性粒细胞的渗出反应。

  (5)SP对肥大细胞的作用:在人及多种实验动物均证明了SP刺激肥大细胞释放组织胺的效应。SP不促进5-HT自大鼠肥在细胞的分泌。SP诱发组胺及5-HT释放反应十分迅速,30秒内释放量可达最大值的90%,并依赖于糖酵解和氧化磷酸化过程。SP的这一作用是由G蛋白介导的,不需要胞外Ca2+的存在,也不引起IP3及DAG的含量变化,且IgE诱发的组胺释放与SP的效应间无交叉脱敏现象。肥大细胞能表达及分泌许多细胞因子,如TNF-α、IL-1、IL-3、IL-4、IL-6和GM-CSF等,SP则选择性地促进肥大细胞系CFTL12表达TNF-αmRNA及释放TNT-α。上述作用表明SP对肥大细胞的影响与过敏疾病的发生和发展有密切的联系。

  (6)SP对其他细胞的作用:SP促进成纤维细胞、滑膜细胞等结缔组织细胞的增生,并协同IL-1的致成纤维细胞增殖活性,并可刺激其释放胶原酶及PGE2。险些,SP诱发肥大细胞分泌组胺,从而引起血管扩张、血浆外涌及炎性细胞浸润,导致局部充血水肿。在溃疡性结肠炎十二指肠溃疡类风湿性关节炎及佐剂引起的实验性关节炎等病变部位,SP含量明显升高,胸膜腔炎性渗出液中及家兔内毒素休克时血中SP浓度也上升,这些事实均提示SP作为一种炎性介质参与重要的免疫病理过程。

  8.血管紧张素Ⅱ(AⅡ) 对AⅡ的免疫调节效应了解不多。已证明AⅡ刺激人外周血单核细胞氧化爆发反应,增强其胞内伤能力,但不影响其化学趋性,低浓度AⅡ(10-9M)的作用由对百日咳毒素(PTX)敏感的G蛋白介导,引起胞浆中Ca2+浓度上升;而高浓度的AⅡ(Ca-6M)引起Ca2+内流加速,PLA2活性增强,刺激花生四烯酸的代谢及促进PKC的移位。

  9.SS SS可使大鼠灌流肝脏Mφ的胞饮活动增强,并以温度及Ca2+依赖方式刺激大鼠腹腔肥大细胞释放组胺。SS还能对抗VIP引起的大鼠淋巴细胞中腺苷酸环化酶活性增加。

  10.FSH(卵泡刺激素follicle-stimulating hormone)及LH(黄体生成素,luteinizing hormone) 胸腺外皮质层有LH免疫阳性细胞的分布,而在其内层皮质和髓质有FSH免疫阳性细胞的分布,提示LH和/或FSH可能参与胸腺细胞的发育和功能。

  11.胰岛素 在小鼠,胰岛素可改变ConA引起的淋巴细胞增殖反应,与LPS联合应用可增加抗体形成细胞数目,胰岛素在不改变血糖浓度剂量时能加强小鼠过敏性休克的发生,并抑制角叉菜胶所致的足垫的肿胀。在人体,胰岛素可促进MLR中的DNA合成,抑制ADCC功能。生理尝试的胰岛素即可加强单核细胞的纤溶性,促进其对静止颗粒的吞噬,并提高多形核白细胞的趋化活性。

  (四)经典神经递质

  1.儿茶本分胺 从支配淋巴器官的神经末梢释放的去甲肾上腺素(NE)及肾上腺髓质释放的肾上腺素(Adr)和NE,经由α及β受体影响各种免疫细胞及免疫功能。儿茶酚胺的作用复杂多样,报道不尽相同。异丙肾上腺素可引起小鼠胚胎胸腺细胞表达Thy-1抗原。Adr可降低人T淋巴细胞对丝裂原刺激的增殖反应,降低体液免疫应答,导致抗体合成减少及I型超敏反应受抑制。对吞噬细胞影响的研究结果不一致,如Adr和NE在生理浓度时抑制Mφ分泌IL-1,而另有报道称α2受体兴奋促进Mφ释放TNF。Adr和NE抑制吞噬细胞的趋化游走及吞噬活性。儿茶酚胺还降低移植排斥反应,改善GVHR。新近发现,儿茶本分胺还可作用于脑血管内皮细胞,促进MHc I及类Ⅱ类分子表达,但NE季节低人星形胶质细胞瘤MHCⅡ类分子的表达。

  2.ACh 胆碱能药物如氨甲酰胆碱(carbachol)可升高人外周血T细胞的E花环形成率,此反应可被阿托品所阻断,说明有M受体的参与。Ach还经由M受体提高大鼠T淋巴细胞的细胞毒作用,促进PHA所致的淋巴细胞转化和蛋白质合成。在离体人肺组织,ACh刺激组胺的释放,此效应亦受阿托品的拮抗。低剂量的ACh直接刺激肥大细胞释放组胺。ACh参与肠敏反应的发生,如牛乳中含β-乳球蛋白,可引起对牛乳的过敏反应。β-乳球蛋白能诱发迷走末梢释放ACh,可为肠道内源性免疫介质。

  3.5-HT 5-HT即可作为神经递质,亦可由血小板及肥大细胞释放。5-HT能解除T细胞增殖的抑制因素,影响NK细胞活性,抑制Mφ表达Ia分子。

  4.褪黑素 松果体与免疫功能与有密切的联系。以药物阻断松果体的功能、摘除松果体或动物连续光照等措施,均显著减少初次抗体合成反应及抑制混合淋巴细胞反应。而经予褪黑素可逆转这些变化。褪黑素还可促进小鼠脾细胞生成IFN-γ。

  

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