《血液病学》 > 第五节 出血性疾病(hemorrhagic Disorders)

原发性血小板减少性紫癜(Idiopathic thrombocytopenic purpura,ITP)

原发性血小板减少性紫癜是一种免疫性综合病征,是常见的出血性疾病。特点是血循环中存在抗血小板抗体,使血小板破坏过多,引起紫癜;而骨髓中巨核细胞正常或增多,幼稚化。临床上可分为急性及慢性两种,二者发病机理及表现有显着不同。

【病因及发病机理】

急性型多发生于急性病毒性上呼吸道感染痊愈之后,提示血小板减少与对原发感染的免疫反应间有关,可能感染后,在体内形成抗原-抗体复合物,通过其抗体分子上的FC片段与血小板上FC受体相结合。附有免疫复合物的血小板易在单核噬细胞系统内被破坏,而导致血小板减少。这一现象在体外已得到证实,故可认为是一种免疫复合体病。另一种理论认为,感染因素改变了血小板膜的结构,使其具有抗原性,致产生抗自身血小板抗体(自身免疫性疾病)。或者抗病毒抗体对血小板膜抗原有交差免疫反应。这些假说尚待证实。

慢性型患者中约半数可测出血清中有抗血小板抗体,该抗体分别属于免疫球蛋白G、M、A、C3、C4等,而以IgG最多见。血小板表面亦可结合免疫球蛋白,称血小板表面相关免疫球蛋白(PAIg),一般认为PAIgG可能是真正的抗血小板抗体,通过其IgG分子上Fab片段与血小板特异性抗原结合,然后通过其FC片段与巨噬细胞受体结合,致血小板被吞噬和破坏。若血小板表面结合的IgG量多时,则可形成IgG双体,并激活补体,巨噬细胞上的FC和C3b受体起协同作用,血小板更易被破坏。PAIgG量与病情呈正相关。血小板和巨核细胞二者有共同抗原性,巨核细胞亦可直接受破坏。ITP患者产生抗血小板抗体的相关抗原,可能为血小板膜糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa。

细胞免疫 在发病机制中具体作用尚不清楚。TS的功能缺陷可能在本病中起一定作用。

脾脏因素 通过体内闪烁扫描技术,以放射性同位素标记之抗体作用于血小板,发现约59%的结合抗体和血小板在脾内破坏;约14%在肝内破坏,以破坏结合抗体量多的血小板为主,故后者多见于重症病例。此外,脾脏也是自身抗体合成的主要部位。

雌激素的作用 雌激素对血小板生成有抑制作用,并能促进单核巨噬细胞对结合抗体血小板的吞噬作用。

【临床表现】

一、急性型

多为10岁以下儿童,两性无差异。多在冬、春季节发病,病前多有病毒感染史,以上呼吸道感染、风疹、麻疹、水痘居多;也可在疫苗接种后。感染与紫癜间的潜伏期多在1~3周内。成人急性型少见,常与药物有关,病情比小儿严重。起病急骤,可有发热。

主要为皮肤、粘膜出血,往往较严重,皮肤出血呈大小不等的瘀点,分布不均,以四肢为多。粘膜出血有鼻衄、牙龈出血、口腔舌粘膜血泡。常有消化道、泌尿道出血,眼结合膜下出血,少数视网膜出血。脊髓或颅内出血常见,可引起下肢麻痹或颅内高压表现,可危及生命。

二、慢性型

占ITP的80%,多为2050岁,女性为男性的34倍。起病隐袭。患者可有持续性出血或反复发作,有的表现为局部的出血倾向,如反复鼻衄或月经过多。瘀点及瘀斑可发生在任何部位的皮肤与粘膜,但以四肢远端较多。可有消化道及泌尿道出血。外伤后也可出现深部血肿。颅内出血较少见,但在急性发作时仍可发生。脾脏在深吸气时偶可触及。

【实验室检查】

一、血象

急性型血小板明显减少,多在20×109/L以下。出血严重时可伴贫血,白细胞可增高。偶有嗜酸性粒细胞增多。慢性者,血小板多在30~80×109/L,常见巨大畸型的血小板。

二、骨髓象

急性型 巨核细胞数正常或增多,多为幼稚型,细胞边缘光滑,无突起、胞浆少、颗粒大。慢性型,巨核细胞一般明显增多,颗粒型巨核细胞增多,但胞浆中颗粒较少,嗜碱性较强。

三、免疫学检查

目前国内外多采用直接结合试验,如核素标记、荧光标记或酶联抗血清的PAIg检测法。国内应用酶联免疫吸附试验测定ITP患者PAIgG,PAIgM和PA-C3阳性率分别为94%、35%、39%。其增高程度与血小板计数负相关。急性型时PAIgM多见。巨核表面细胞亦可查出抗血小板自身抗体。

四、其他

出血时间延长,束臂试验阳性,血块收缩不佳,血小板粘附、聚集功能减弱,51Cr或111In标记血小板测定,其寿命缩短。

【诊断及鉴别诊断】

国内诊断标准(1)多次化验检查血小板减少;(2)脾脏不增大或仅轻度增大;(3)骨髓检查巨核细胞正常增多,有成熟障碍;(4)具备以下5点中任何一点:①强地松治疗有效;②脾功除有效;③PAIg增高;④PAC3增高;⑤血小板寿命缩短;(5)排除继发性血小板减少症。

急性型须与某些严重之细菌感染,尤其是脑膜炎球菌感染;急性白血病,药物过敏及弥散性血管内凝血相鉴别。免疫性血小板减少症尚可见于红斑狼疮、结核病、结节病、甲状腺机能亢进、慢性甲状腺炎及自身免疫性贫血(Evans综合征)。

原发性血小板减少性紫癜急性与慢性鉴别 见表5-5-3

 急性型慢性型
主要发病年龄26岁小儿成人2040岁
性别差异男:女:1:3
发病前感染史1~3周前常有不常有
起病缓慢
口腔、舌粘膜血泡严重时有一般无
血小板计数常<20×109/L30~80×109/L
嗜酸粒细胞增多常见少见
骨髓中巨核细胞正常或增多 幼稚型正常或明显增多 产血小板巨核细胞减少或缺如
病程2~6周,最长6个月数月至数年
自发缓解80%少见、常反复发作

【治疗】

一、一般治疗

急性型及重症者应住院治疗,限制活动,加强护理,避免外伤。禁用阿斯匹林等一切影响血小板聚集的药物,以免加重出血。止血药物对症处理也很重要,如①止血敏可降低毛细血管通透性、使血管收缩、缩短出血时间,还可加强血小板粘附功能,加速血块收缩。每次250500mg,肌肉或静脉滴注,每次250750mg加5%葡萄糖溶液或生理盐水,23次/日。②安络血,可稳定血管及其周围组织中的酸性粘多糖,使血管脆性减低。1020mg,每日三次口服,或60100mg,加入5%葡萄糖溶液500ml静脉滴注③抗纤溶药物,如6-氨基已酸46g,加入510%葡萄糖水250ml静脉滴注,后每次用1g维持,一日量最多不超过20g。止血芳酸,每次0.10.3g加5%葡萄糖液,静脉滴注,每日最大量0.6g。止血环酸0.25g,每日3~4次口服,或0.25g 静脉滴注,每日12次。可酌情选用。慢性型女性患者月经过多时,于月经来潮前1014天起,每日给予肌肉注射丙酸睾丸酮50mg,至月经来潮时停用,常有较好疗效。

二、肾上腺皮质激素

急、慢性型出血较重者,应首选肾上腺皮质激素,对提升血小板及防治出血有明显效果,然而停药后,半数病例可复发,但再发再治仍有效。肾上腺皮质激素可抑制单核巨噬细胞系统的吞噬作用,从而使抗体被覆的血小板的寿命延长;改善毛细血管的渗透脆性,改善出血。常用强地松,剂量;急性型时为防止颅内出血,需用剂量较大,23mg/kg/d,至血小板达安全水平为止。慢性型0.51mg/kg/d,一般需23周始能显效,然后逐步减少剂量,510mg每日或/隔日口服,维持期46个月。出血较重者静脉滴注氢化可地松或地塞米松疗效好。肝功能差或长期服强地松无效者,改用强地松龙有时可以奏效。长期用药者应酌情加同化类激素(如苯丙酸诺龙)。

三、脾切除

脾切除是ITP的有效疗法之一。指征:①慢性ITP,内科积极治疗6个月无效;②肾上腺皮质激素疗效差,或需用较大剂量维持者(3040mg/d);③对激素或免疫抑制应用禁忌者;④51Cr标记血小板检查,若血小板主要阻留在脾脏,则脾脏有效率可达90%,若阻留在肝脏,则70%的脾切除无效。

脾切除有效率可达7090%,术后复发率9.622.7%。长期效果为5060%。

四、免疫抑制剂

环磷酰胺50150mg/d口服,一般26周才可奏效,缓解率3040%,对骨髓抑制作用强。硫唑嘌呤50150mg/d口服,缓解率40%,需长期用药。长春胺生物碱可选择性地与单核巨噬细胞的微管球蛋白结合,抑制它们的吞噬作用和C3受体功能。长春新碱(VCR)0.025mg/kg,每次1mg,或长春花碱(VLB)0.125mg/kg,每次不超过10mg,溶于500100ml生理盐水,缓慢静滴812小时,每710天一次,34次为一疗程,疗效较好。

五、免疫球蛋白

作用:①抑制自身抗体的产生;②抑制单核巨噬细胞的FC受体的功能;③保护血小板免被血小板抗体附着。

适应证:①并发严重出血的急性重症ITP;②慢性ITP患者手术前准备;③难治性ITP。疗效60%左右,能快速升高血小板,但不能持久。首次剂量400mg/kg静脉滴注,连续5天,维持量400mg/kg每16周一次。皮质激素能影响免疫球蛋白对巨噬细胞的阻断作用,不宜合用。

六、达那唑

(danazol,炔羟雄烯异恶唑)是一种合成雄激素,但其雄性作化用已被减弱。其作用可能是与恢复抑制性T细胞功能使抗体减少有关。剂量为每日口服400800mg,疗程≥2个月,孕妇禁用,定期查肝功能。

七、输注血小板

用于有危及生命的出血患者或术前准备。620U/日,每输血小板2.5U(每单位相当于200ml全血所含血小板),可使血小板升高10×109/L。如先输注免疫球蛋白再输注血小板,可使血小板寿命延长。输注血小板易使受者产生同种抗体,影响以生输注效果。

八、血浆置换

适用于急性重症患者,以图在短时间内除去部分抗血小板抗体。每日交换血浆35单位,连续数日。慢性ITP一般无效。

九、促血小板生成药

目前尚无有效的促血小板生成药。可用肌苷200600mg,每日三次口服;或200600mg静脉注射或滴注,每日12次。氨肽素1g,每日三次口服。核苷酸100200mg,每日三次口服。

十、中医中药

慢性ITP的中医辩证大多属气虚出血,宜用养气止血法,代表方为归脾汤。

【病程及预后】

急性型的病程短,有自愈趋势,约80%患者可以缓解。50%患者可在6周内恢复,其余的在半年内完全恢复,620%可转为慢性,病死率1%,多在发病12周时。慢性型有1020%可以自愈,多数病程较长,发作与缓解相间隔,有的呈周期性发作。个别严重患者,血小板极度减少,有颅内出血危险,后者为本病的致死原因。

(沈素芸)