《药理学》 > 第三十章 作用于呼吸系统的药物

第一节 平喘药

喘息是支气管哮喘和喘息性支气管炎的主要症状。其基本病理变化是炎症细胞浸润,释放炎症介质,引起气道粘膜下组织水肿,微血管通透性增加,纤毛上皮剥离,气管分泌物增多,支气管平滑肌痉挛。细胞浸润包括肥大细胞、巨噬细胞、嗜酸细胞、淋巴细胞和中性白细胞等。释放的炎症介质有组胺、前列腺素D2、F、血栓素(TXA2)、白三烯(LT)及氧自由基等。喘息时气道反应性亢进。因此,除抗原能致变态反应性喘息外,寒冷、烟尘等非特异性刺激也可引起喘息。上述资料提示,抑制气道炎症及炎症介质是喘息的根本治疗。

 

一、肾上腺素受体激动药

本类药物因激动β受体,激活腺苷环化酶而增加平滑肌细胞内cAMP浓度,从而使平滑肌松弛。对各种刺激引起支气管平滑肌痉挛有强大的舒张作用。也能抑制肥大细胞释放过敏介质,可预防过敏性哮喘的发作。对炎症过程并无影响。长期应用可使支气管对各种刺激反应性增高,发作加重。目前主要发展对β2受体有高度选择性的药物,并以吸入给药,用于哮喘急性发作治疗和发作前预防用药。

肾上腺素

对α和β受体都有强大激动作用。其舒张支气管主要靠激动β受体。α受体激动可使支气管粘膜血管收缩,减轻水肿,有利气道畅通。但α受体激动也收缩气道平滑肌,并使肥大细胞释放活性物质,有不利影响。现在本药仅作皮下注射,以缓解支气管哮喘急性发作。

麻黄碱

作用与肾上腺素相似,但缓慢、温和、持久。口服有效。用于轻症和预防哮喘发作。

异丙肾上腺素

选择作用于β受体,对β1和β2受体无选择性。平喘作用强大,可吸入给药。但心率增快、心悸、肌震颤等不良反应较多。哮喘患者如有严重缺氧或剂量太大易致心律失常,甚至心室颤动、突然死亡。

β2受体激动剂

本类药物对β2受体有较强选择性,对α受体无作用。口服有效,作用维持4~6小时。采用吸入给药法几无心血管系统不良反应。但剂量过大,仍可引起心悸、头晕、手指震颤(激动骨骼肌β2受体)等。临床常用的有:

沙丁胺醇(salbutamol,舒喘灵)对β2受体作用强于β1受体,兴奋心脏作用仅为异丙肾上腺素1/10。口服30分起效,维持4~6小时。气雾吸入5分起效,维持3~4小时。近年来有缓释和控释剂型,可使作用时间延长,适用于夜间发作。

克伦特罗(clenbuterol)为强效选择性β2受体激动剂,松弛支气管平滑肌效为沙丁胺醇的100倍。口服30μg,10~20分起效,持效4~6小时。气雾吸入5~10分起效,持效2~4小时。心血管系统不良反应较少。

特布他林(terbutaline)作用与沙丁胺醇相似,即可口服,又可注射,是选择作用于β2受体药中唯一能作皮下注射的药。虽肾上素也作皮下注射用,但本品作用持久。皮下注射5~15分生效,30~60分达高峰,持续1.5~5小时。重复用药易致蓄积作用。

 

二、茶碱

茶碱(theophylline),能松弛平滑肌,兴奋心肌,兴奋中枢,并有利尿作用。其松弛平滑肌的作用对处于痉挛状态的支气管更为突出,对急、慢性哮喘,不论口服、注射或直肠给药,均有疗效,对喘息性慢性支气管炎,由于它能兴奋骨骼肌,可增强呼吸肌收缩力和减轻患者呼吸肌疲劳的感觉。茶碱短期应用能促进儿茶酚胺类物质释放。近年证明腺苷可引起哮喘病人支气管平滑肌收缩,而茶碱有阻断腺苷受体的作用。

茶碱难溶于水,为提高水溶性,与乙二胺或胆碱制成复盐为氨茶碱(aminophylline)、胆茶碱(choline theophylline)等供临床应用。茶碱的安全范围较小,尤其是静脉注射太快易引起心律失常、血压骤降、兴奋不安甚至惊厥。

 

三、M胆碱受体阻断药

各种刺激引起内源性乙酰胆碱的释放在诱发哮喘中有重要作用。M胆碱受体阻断剂能阻断乙酰胆碱作用,可用于治疗哮喘。例如异丙基阿托品(ipratropium)。吸入给药很少吸收。因此有明显扩张支气管作用,增加第一秒钟最大呼气量,而不影响痰液分泌,也无明显全身性不良反应。主要用于喘息型慢性支气管炎。

 

四、肾上腺皮质激素

糖皮质激素是目前治疗哮喘最有效的抗炎药物。这一作用与其抗炎和抗过敏作用有关(详见第三十四章)。它能抑制前列腺素和白三烯生成;减少炎症介质的产生和反应;能使小血管收缩,渗出减少。糖皮质激素是哮喘持续状态或危重发作的重要抢救药物。近年应用吸入治疗法,充分发挥了糖皮质激素对气道的抗炎作用,也避免了全身性不良反应。

倍氯米松

倍氯米松(beclomethasone)为地塞米松衍化物。局部抗炎作用比地塞米松强500倍。气雾吸入,直接作用于气道发生抗炎平喘作用,能取得满意疗效,且无全身不良反应,长期应用也不抑制肾上腺皮质功能。可以长期低剂量或短期高剂量应用于中度或重度哮喘患者,对皮质激素依赖者,可代替泼尼松的全身给药,并使肾上腺皮质功能得到必得。本品起效较慢,故不能用于急性发作的抢救。长期吸入,可发生口腔霉菌感染,宜多漱口。

氟尼缩松(flunisolide)作用与倍氯米松相似,但作用时间较长,一天用药2次。

 

五、肥大细胞膜稳定药

色甘酸钠

色甘酸钠(sodium cromoglycate) 又名咽泰(intal)。

【药理作用】色甘酸钠无松弛支气管及其他平滑肌的作用,也没有对抗组胺、白三烯等过敏介质的作用。但在接触抗原前用药,可预防Ⅰ型变态反应所致的哮喘,也能预防运动或其他刺激所致的哮喘。它能抑制肺肥大细胞对各种刺激,包括IgE与抗原结合所引起脱颗粒作用,抑制组胺及颗粒中其他内容物的释放。这一作用有种属及器官选择性,人支气管肺泡洗液中的肥大细胞最为敏感。作用的发生与受刺激肥大细胞内Ca2+浓度的降低有关。它还能逆转哮喘患者白细胞功能改变。

【体内过程】 口服吸收仅1%,治疗支气管哮喘主要用其微粒粉末(直径约6μm)吸入给药。约10%达肺深部组织并吸收入血,15分达血药浓度峰值。血浆蛋白结合率约60%~75%。t1/245~100分。以原形从胆汁和尿排出。

【临床应用】主要用于气管哮喘的预防性治疗,能防止变态反应或运动引起的速发和迟发性哮喘反应。应用2~3天,能降低支气管的较高反应性。也可用于过敏性鼻炎、溃疡性结肠炎及其他胃肠道过敏性疾病。

【不良反应】毒性很低。少数患者困粉末的刺激可引起呛咳、气急、甚至诱发哮喘,与少量异丙肾上腺素合用可以预防。

奈多罗米

奈多罗米(nedocromil)能抑制支气管粘膜炎症细胞释放多种炎症介质,作用比色甘酸钠强。吸入给药能降低哮喘患者的气道反应,改善症状和肺功能。可预防性治疗哮喘、喘息性支气管炎。偶有头痛。儿童、妊娠期妇女慎用。

 

平喘药的临床应用

1.哮喘急性发作需用β2受体激动剂吸入作抢救治疗,无效则口服或注射。β2受体激动剂与异丙基阿托品联合吸入,可起协同作用。对中、重度急性发作或β2受体激动剂无效者,全身应用糖皮质激素,常可缓解病情。

2.对慢性哮喘的处理。目的在于控制症状,减少复发,恢复日常生活。用药随病情而定,轻度者应选短效β2受体激动剂间歇吸入,接触已知抗原前呼入色甘酸钠。对中度者的基本治疗是每天吸入小剂量糖皮质激素或色甘酸钠。有症状时加用β2受体激动剂,但每天不应超过4次。无效时可增加吸入糖皮质激素量。也可加用长效支气管扩张药(包括茶碱类)。对严重慢性哮喘,在吸入高剂量糖皮质激素和口服长效支气管扩张剂同时,吸入长效β2受体激动剂。