《中国幽门螺杆菌研究》 > 5.1总论及基础研究

幽门螺杆菌与胃十二指肠疾患研究进展

胃、十二指肠疾患包括胃炎、十二指肠炎、胃十二指肠溃疡及出血、胃癌等,在中医学中属“胃脘痛”、“嘈杂”、“吐酸”、“痞证”等范畴。自1983年澳大利亚Warren和Marshall发现在人胃上皮细胞表面生长着一种幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, Hp)以来,国内外研究,95%以上的十二指肠溃疡、80%的胃溃疡、90.5%的慢性活动性胃炎以及发达国家中35%的胃癌、发展中国家中85%的胃癌同Hp感染有关;国内学者范学工博士经实验研究,在国际上第一次证实了Hp能增加胃上皮细胞的繁殖,Hp感染是胃癌发生的直接原因之一。现就Hp有关的研究,中西医结合清除Hp及治疗胃十二指肠疾患资料综述如下。

 

1Hp病原学研究

1.1 Hp形态

Hp系革兰氏阴性菌,呈弧形或S形状,长1.5μm~3.0μm 宽0.5μm,菌体光滑,两端纯圆,鞭毛位于一端,有2~6根,偶从两端发生,鞭毛顶端呈球形,鞭毛餐被鞘,鞘与细胞壁的外膜直接相连。

1.2 Hp的生活环境

Hp在微需氧下,37°C环境生长。Hp定居于胃粘膜上皮表面,粘液深部的微需氧环境中,从扫描电镜下Hp位于胃上皮细胞连接间沟及胃小凹内,横卧在微绒毛的表面,垂直插入微绒毛间或粘液中,有细丝或粘着带粘附在胃上皮表面。尚可定居于胃粘膜化生区:食管、十二指肠、Meckel氏憩室等胃粘膜化生部位。

1.3 Hp的特点

Hp具有分泌尿素酶的特点,此酶分解胃液中尿素,产生氨,形成“氨云”围绕Hp造成近中性环境。保护Hp免遭胃酸杀死。

 

2Hp检测方法研究

2.1 侵入性方法

此类方法是一种必须通过胃镜检查的方法,取得胃粘膜组织,行细菌产物尿素酶检查或组织学检查,在显微镜下查找细菌,或做细菌培养。其优点是诊断可靠,对胃的病变作出确切判断。①胃镜下活检胃粘膜作培养。②胃镜下活检组织切片染色:Warthin-Starry银染色Hp呈棕黄色;HE染色呈嗜伊红,色淡;Giemsa染色呈深红色;吡啶橙染色需荧光镜检,免疫组化染色及聚合酶链反应法(polymerase chain reaction,PCR)等。③粘膜涂片行革兰染色或细胞刷检涂片行1%美蓝染色。④活检粘膜体外检测尿素酶(有商品化试剂盒)或胃内喷酒法。上述方法以培养及W—S银染法最准确,为诊断的可靠依据。

2.2 非侵入方法

此类方法是不需要做胃镜检查的方法,是利用同位素标记的尿素做呼气试验,从细菌产物尿素酶的存在,推测Hp的存在;或者以测定血清中对细菌或其毒素的抗体是否增高,间接判断有无Hp感染。①13C—尿素(13C—UBT)或14C—尿素(14C—UBT)呼气试验:口服13C—尿素或14C—尿素溶液,在尿素酶作用下分解成13CO214CO2,经胃肠吸收后随呼吸呼出,收集呼出气体标本,用质谱仪分析计算13CO2含量,或用液体闪烁计数器检测14C量,Hp感染呈阳性。此法也很准确。②血清学法试验从血清或唾液中测定抗Hp抗体IgG沆度,可提示是否感染过Hp。当Hp根除后抗Hp抗体IgG滴度逐渐下降,6月~8月后转阴。Sternberg等研究报道,此法用于青年组(<30岁)检测特异性较高,为83.3%,在年龄较大组(>30岁)检测特异性较低,为41.8%,因此,此法对于青少年适用,对于年龄较高者不做为Hp感染的常规诊断。

 

3Hp流行病学及发病机理

3.1 Hp感染人群

Hp感染随人群年龄增加而上升,持续时间可长达终生;社会经济状况低下者感染率高;发达国家每年增加1%~2%,黑人高于白人。在国内属高感染,感染年龄较发达国家早10a~20a;城市人群感染高于农村,5岁以下分别为38%,21%,5岁~40岁为76%,56%,40岁以上为68%~78%和58%~63%。

3.2 Hp感染传播途径

①口—口传播为主要传播途径。②医源性传播如胃镜器械消毒不善,通过器械传播,须用戊二醛浸泡15min。③粪—口传播

3.3 Hp致病机理

据统计,胃十二指肠溃疡发病机理主要是由于粘膜攻击因子(胃酸胃蛋白酶的消化作用)与防御因子(粘液/HCO3-屏障及粘膜修复功能)失去平衡而致。Hp居于胃粘液下、胃上皮表面,以鞭毛的高活动穿透粘度的粘液层,产生降解胃粘液层的粘蛋白酶;并靠粘着素紧贴胃上皮表面吸收营养,通过分泌尿素酶产生氨形成“氨云”保持中性环境使Hp不致被胃酸杀灭。另外,Hp分泌产生的物质:氨、多种酶类(蛋白分解酶、脂多糖、脂酶、磷脂酶A、溶血素)、毒素、多种炎性界质、细胞因子,以致局部发生损伤性免疫反应,使局部粘液/HCO3-屏障受损,能量代谢障碍,H+反渗,致胃粘膜炎症、糜烂或溃疡。

 

4Hp感染的治疗研究

4.1 胃十二指肠溃疡治疗途径

①抑制胃酸分泌(抑制攻击因子) 优点是见效快,治愈率高;副作用是因长期抑酸致消化功能衰退,复发率高难治愈。②调整防御因子 以含铋复合制剂,通过调和胃酸、抑制Hp、增加胃粘液,形成新的胃粘膜,达到根治目的。③杀灭Hp 根除Hp可使Hp感染相关性胃炎消退,促进溃疡面愈合,减少复发,缓解疼痛。

4.2 胃、十二指肠溃疡治疗药物

①H2受体拮抗剂 西米替丁(Cimetidine)雷尼替丁(ranitidine,善胃得)、法莫替丁(famotidine)、罗沙替丁(roxatidine)一种新型H2受体拮抗剂。②质子泵抑制剂 奥美拉唑(omepratol,Ome,商品名losec,洛赛克),原瑞典阿斯特拉公司60年代开始研究,1988年首次在瑞典注册应用,1988年8月进入国内市场,在全球已治疗1亿多人次,口服20mg/d~30mg/d可维持24h以上,具高度安全性、可靠性。米索拉唑(lansoprazole,Lan,商品名达克普隆),日本生产,用法:口服30mg/d。潘妥拉唑(pantoprazole),其与前二药相比,它对细胞色素P—450影响最小。治疗浓度在体内与安定和茶碱无相互作用,亦不干扰苯妥英钠和华法林的药物动力学,用法:口服40mg/d。兰米诺拉唑(leminoprazole),系新药,直接作用胃粘膜,抑制胃壁细胞功能,其它的需粘膜吸收后起作用。此类药物作用机制,系直接抑制胃酸分泌最终环节(H+-K+-ATP酶,质子泵),使酸分泌降低,创造24h中溃疡愈合最佳环境;Ome作用于H+-K+-ATP酶的半胱氨酸二个部位,米索拉唑作用于(H+-K+-ATP酶的半胱氨酸321,813,892三个部位,影响(H+-K+-ATP酶活性,抑制胃酸。③胃粘膜保护剂类 铋类制剂有三钾双枸橼酸铋(德诺)、乐得胃、胃必治、胃仙U、三九胃泰等胶态枸橼酸铋。另有米索前列醇(misoprstol)及恩前列醇(enprostil)保护剂。④抗生素类(杀灭Hp) 甲基红霉素(clarithromycin新大环内酯类药)四环素、庆大霉素、氨苄青霉素、羟氨苄青霉素(Amo,阿莫西林)、甲硝唑、呋喃唑酮(FZ)等。

4.3 抗Hp感染治疗适应证

胃十二指肠溃疡有以下情况者:①难治性溃疡:常规治疗3个月(用H2受体拮抗剂治疗)无效者,或治疗过程中效果不佳并出现并发症(出血或穿孔)者;②溃疡复发频繁,治疗1a内复发两次或两次以上者;③伴有肺心脑疾患或同时服用非类固醇抗炎药(NSAID)的溃疡患者。④Hp相关性胃炎,对常用药物治疗疗效差者。

4.4 不宜常规抗Hp感染治疗者

①服用NSAID药物或其它病因所致溃疡病。②病变轻,症状间断或采用一般治疗有效者。③Hp相关性胃炎不一定均需抗Hp治疗,这是因为大多数Hp感染是良性过程,有报道Hp可能是人体口腔中正常菌丛,属于条件致病菌;Hp感染者常无消化道症状;无Hp感染者,亦有消化不良症状者。有报道,非溃疡性消化不良无需抗幽门螺杆菌治疗,仅须服用制酸剂和法莫替丁,其胃部疼痛、气胀和灼热感等症状均可缓解,以减少抗药性Hp菌株发生。

4.5 Hp治疗标准

①Hp根治标准 Hp转阴,停药后一个月仍然阴性者。②Hp转阴性标准粘膜活检培养、涂片,组织切片和尿素酶试验等均阴性。以培养为金标准,13C或14C尿素呼吸试验系非侵入法,是诊断Hp感染和判断疗效的可靠依据。

4.6 治疗方案

①单一疗法 单用H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂或抗生素类中一味药物,治疗胃十二指肠疾患。吴晶新等分别用善胃得,国产雷尼替丁、西米替丁、Ome治疗消化性溃疡,结果比较,善胃得治疗2周有效率为81.8%,4周为100%(愈合率93.94%)未发生任何副作用,明显高于其它二味H2受体拮抗剂,与Ome相似,解除疼痛作用平均消失日为5d,优于其它,与 Ome相同;缓解反酸、腹胀、呕吐等症状,2周内达100%,居首位。在用Lan及法莫替丁(Fam)治疗胃溃疡比较中发现,Lan使组织碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)水平增加2.2~2.6倍,再生粘膜成熟度高,溃疡愈合速度快,应用超声内镜(EUS)观察,4周后溃疡愈合率为80%,8周后为100%,均明显优于Fam治疗。在用潘妥拉唑与Ome治疗急性胃溃疡比较中,发现,4周后溃疡完全愈合的分别为88%,77%,8周后为97%,96%,2周后疼痛缓解率为分别为79%,68%,4周后为88%,81%;其它胃肠道症状均有显著改善,仅10%有副反应发生。用罗沙替丁与雷尼替丁治疗十二指肠溃疡的比较中,发现,4周后溃疡愈合率分别为73.6%,72.2% (P=NS),8周后为92%,83.3%(P<0.05)。②二联疗法:两种药物联合应用,质子泵抑制或H2受体拮抗剂或铋剂加抗生素治疗胃、十二指肠疾患。英国Logan等用Ome加甲基红霉素治疗Hp感染的十二指肠溃疡,Hp根除率为83%,2周后溃疡愈合率为83%,4周后为100%,12个月后复发率为6%。丁士刚等用三钾枸橼络合铋(TDB)0.24g,2次/d,4周加呋喃唑酮0.1g,3次/d。2周治疗胃、十二指肠疾患者(n=37),Hp根除率81.1%,症状消失率89.3%,副作用发生率为8.1%。德国Jaspersen等用Ome20mg,2次/d。Amo750mg,3次/d。治疗消化性溃疡出血患者(n=33),治疗2周后,4周检查发现溃疡愈合,1年随访4例携带耐药菌株者2人复发出血,1例重新感染,并认为该治疗方案为消化性溃疡出血首选方案。③三联疗法 三种药物联合应用,H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂或铋剂加两种抗生素治疗胃、十二指肠疾患。有“老三联”和“新三联”之分,前者系铋加两种抗生素,特点:疗程稍长,有一些副作用,但价格便宜,溃疡愈合率、Hp根除率均在80%以上;后者系质子泵抑制剂加两种抗生素,特点:疗程短,用药剂量大,价格昂贵,用药1周,Hp根治后溃疡自然愈合。Jaup等用Ome20mg,甲基红霉素250mg,替硝唑 (tinidazole)500mg,2次/d,治疗1周结果Hp根除率为93%,溃疡愈合率100%,症状缓解率80%,不良反应发生率10%。胡品津等用善胃得(150mg2次/d)、Amo(500mg3次/d)、甲硝唑(400mg,3次/d)合用治疗Hp感染的十二指肠溃疡患者(n=54),疗程2周,后继用善胃得治疗2周,结果Hp根除率为88.2%,溃疡愈合率为88.2%,Hp根除者溃疡愈合率为95.6%,未根除者为33.3%。有人等用TDB(0.24g,3次/d.4周)、Amo0.5g,3次/d.2周)甲硝唑(0.2g,3次/d.2周)合用治疗Hp感染的胃、十二指肠疾患者(n=16),结果Hp根除率为86.7%,胃窦粘膜活动性炎症消失率为80%,有1例因副作用停药(发生率为6.3%)。④四联疗法 四种药物合用,“旧三联”加Ome,治疗胃、十二指肠疾患。Boer等用二柠檬酸象征铋酸三钾(120mg,4次/d)、四环素(500mg,4次/d)、甲硝唑(500mg,3次/d)合并Ome(220mg,2次/d)治疗Hp感染的消化性溃疡,总Hp清除率为90.7%,溃疡愈合率为98.1%,视为最佳疗法。

4.7 中医药研究

①病因病机辨证分型 中医认为Hp感染系“邪气”侵袭人体,所致的胃十二指肠疾患。病机多系虚实夹杂,虚以脾胃气虚为主,实多为湿热内蕴、脾胃不和、气滞血瘀。张琳经对慢性胃病患Hp检测(n=207),发现实证者Hp检出率达100%,虚实夹杂为84.6%,虚证为76.6%(P<0.05)。Hp感染率从辩证分型上比较,依次为脾胃湿热型最高、中气虚滞型次之,再其次为瘀阴胃络型,肝胃不和型、胃阴不足型。舌象上,夏军权对十二指肠疾患者进行观察(n=408)发现,舌质红或暗,舌苔黄或腻者,内镜显示胃粘膜炎症重、Hp感染率高;舌质转为淡红,舌苔薄白时,系病势趋愈。②中医药治疗 有单用中药、复方中药和中药与西药合用治疗;法则有祛邪法,扶正祛邪法等。常用抑制Hp的中药有:大黄黄连黄芩黄柏黄芪三七乌梅、丹参、玄胡索、厚朴、槟榔、鸭胆子、蒲公英、甘草桂枝白芍干姜党参连翘等。王氏自拟蒲芪甘草汤(蒲公45g,黄芪30g,甘草15g)加减治疗胃十二指肠疾患者(n=65例)结果治愈率为72.3%,有效率为23%,无效率为4.6%,总有效率为95.3%,3~7剂即可止痛,治愈剂数最多为30剂,最少为10剂,平均16剂。凌发连以西药硫糖铝合黄芪建中汤合良附丸为主方治疗消化性溃疡(n=12),结果,治疗4周后治愈率为67%,好转率为27%,无效为6%,总有效率为94%,优于单用西米替丁治疗。巴雅尔图以大柴胡汤加减治疗十二指肠球部溃疡34例患者,总有效率为94.1%,优于西米替丁治疗。柴可夫等用半夏泻心汤治疗Hp相关性胃炎(n=72),总有效率为93%,高于FZ治疗(68%,P<0.05)。罗振松用四逆散加味治疗消化性溃疡(n=100)患者,总有效率达96%。郭希仁用自拟“连芨汤”(黄连8g,白芨30g,海螺蛸20g,三七5g,珍珠层粉15g(冲)、甘草5g)加减治疗消化性溃n=100)患者,总有效率为98.5%,优于单用雷尼替丁治疗。宋希仁等用大黄醇提片治疗Hp相关性胃炎(n=73)患者,Hp清除率为92.4%优于FZ治疗(75%,P<0.05)。袁佩英以鸭胆子乳剂治疗Hp感染性胃病(n=91)患者,Hp阴转率为49.5%,优于西米替丁治疗(45%)。