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酸枣仁汤出自《金匮要略·血痹虚劳病脉证并治》，原文为“虚劳虚烦不得眠，酸枣汤主之”，其组成为“酸枣仁二升，甘草一两，知母二两，茯苓二两，川芎二两，上五味，以水八升，煮酸枣仁，得六升，内诸药，煮取三升，分温三服”[1]。方中重用酸枣仁补血调肝，清心安神，为君药；茯苓宁心安神，益气健脾，知母养阴清热除烦，共为臣药；川芎辛散，活血行气，调肝疏肝，与酸枣仁相伍，酸收辛散并用，补血行血，共奏调肝、养血、安神之功，为佐药；甘草和中缓急，调和诸药，与茯苓相伍健脾和中，与酸枣仁相伍滋养肝阴，为使药。诸药合用，共奏养血安神、清热除烦之功[2,3]。
1 方药解析
1.1 酸枣仁
酸枣仁为鼠李科植物酸枣的干燥成熟种子，味甘平，入心肝经，具有养血补肝、宁心安神的功效，临床可用于治疗情志或神经系统疾病[4,5]。《神农本草经》谓其具有“补中益肝，坚筋骨，助阴气”之功效。《名医别录》归纳酸枣仁的作用为“主烦心不得眠，脐上下痛，血转久泄，虚汗烦渴，补中，益肝气”。现代药理学研究表明，酸枣仁含丰富的三萜类、酚酸、皂苷、黄酮、生物碱等化学成分，具有镇静催眠、抗焦虑、抗惊厥、抗心律失常、改善心肌供血、降血压、调血脂、抗肿瘤、增强免疫力等作用[6]。符敬伟等[7]研究发现酸枣仁总生物碱以25～100mg/kg灌胃后，可使小鼠自发活动减少，并能显著延长阈上剂量戊巴比妥钠致小鼠睡眠时间，增加阈下剂量戊巴比妥钠睡眠动物数，提示生物碱为酸枣仁抑制中枢作用的有效成分。
茯苓为多孔菌科真菌茯苓的干燥菌核，味甘、淡，性平，归心、脾、肾经，具有利水渗湿、健脾、宁心安神之功[4,5]。茯苓主要活性成分为多糖类和三萜类化合物，具有镇静、利尿、保肝、调节胃肠功能、增强免疫力等作用[8]。知母为百合科植物知母的干燥根茎，始载于《神农本草经》，味甘苦，性寒，具有清热泻火、滋阴润燥、止渴除烦等功效[4,5]。知母主要化学成分为甾体皂苷、多糖、木脂素、黄酮等，具有改善老年痴呆、抗抑郁、抗炎、抗病毒、抗凝血、抗肿瘤、增强免疫力等功能[9]。雷霞等[10]实验发现，知母水煎液及其皂苷组分、多糖组分对迟发型超敏反应模型小鼠的炎症表现有明显的改善作用。隋海娟等[11]研究发现，知母皂苷可提高拟痴呆大鼠的学习记忆能力，能明显减少阿尔茨海默病模型大鼠脑海P-tau、p-Akt、p-GSK-3的基因表达，同时增加乙酰胆碱的合成和释放，增强脑突触受体对胆碱的提取，提高大鼠抗阿尔茨海默病的作用。
1.3 川芎
川芎为伞形科藁本属植物川芎的干燥根茎，性温，味辛，归肝、胆、心包经，具有活血行气、祛风止痛之功，其性走而不守，上行颠顶，下达血海，谓血中气药[4,5]。川芎中含有苯酞、萜烯、生物碱、有机酸、脑苷脂、神经酰胺、多糖等多种化学成分，具有抗凝、调节血小板功能、扩张血管、降低血液黏稠度、改善微循环、保护血管内皮细胞、抗氧化等药理作用[12]。研究表明，川芎主要成分川芎嗪具有改善微循环的功效，可增加脑血流量，促进神经功能恢复，保护缺血缺氧性损伤的脑组织；川芎苯酞与川芎素能改善局部缺血性脑损伤，有利于改善神经功能缺损[13,14]。
1.4 甘草
甘草是豆科植物甘草、胀果甘草或光果甘草的干燥根及根茎，又名甜草，被《神农本草经》列为上品，谓其“味甘，平，主五脏六腑寒热邪气，坚筋骨，长肌肉，倍力，金创尰，解毒，久服轻身延年”[4,5]。甘草中含有三萜类、甘草酸、甘草次酸、生物碱和有机酸及香豆素类、氨基酸、黄酮类、雌激素等化学成分，具有保护肝细胞、抗炎抗菌、镇静止痛、增强免疫力、抗癌、抗氧化、抗溃疡、抗病毒、抗微生物等作用[15]。
2 酸枣仁汤的助眠机制
张如意等[16]利用“多平台水环境法”建立老年大鼠睡眠剥夺模型，采用免疫组织化学染色法检测Bcl-2、Bax基因表达，结果发现睡眠剥夺可引起心肌细胞凋亡，酸枣仁汤具有拮抗心肌细胞凋亡，调控Bcl-2和Bax基因蛋白表达作用。单胺神经类递质包括5-羟色胺（5-HT）、5-羟吲哚乙酸（5-HIAA),5-HT是一种调节睡眠和觉醒的重要神经递质。黄锦绣[17]采用酸枣仁汤加减联合西药阿普唑仑（综合组）治疗肝血亏虚型失眠症，结果表明治疗后综合组5-HT水平高于西药组（给予阿普唑仑治疗），5-HIAA水平及睡眠质量评分显著低于西药组，提示酸枣仁汤联合西药可改善失眠患者单胺类神经递质水平与睡眠质量，提升临床疗效。γ-氨基丁酸（GABA）是中枢神经系统中的重要抑制性递质，张如意等[18]研究认为酸枣仁汤能够通过调控大鼠下丘脑γ-氨基丁酸（GABA）及其受体的表达，有效调节老年睡眠剥夺大鼠的昼夜节律。史琴等[19]研究发现酸枣仁汤可能通过调节氯苯丙氨酸（PCPA）致失眠大鼠皮质钠-钾三磷酸腺苷酶（Na+/K+-ATPase）和钙-镁三磷酸腺苷酶（Ca2+/Mg2+-ATPase）的活性，起到治疗失眠的作用。酸枣仁汤可能抑制PCPA失眠大鼠中脑中缝背核星形胶质细胞和小胶质细胞的表达，即抑制神经胶质细胞激活，起到治疗失眠的作用[20]。左文彪等[21]可能通过降低PCPA致失眠大鼠大脑皮质中代谢型谷氨酸受体mGluR1、mGluR2的表达量，提高环磷腺苷依赖蛋白激酶（PKA)mRNA和环磷腺苷（cAMP)mRNA表达量，激活大鼠大脑皮质内谷氨酸受体表达，起到治疗失眠的作用[21,22]。
综上，酸枣仁汤治疗失眠的机制可能与参与调控Bcl-2、Bax表达，增加单胺类神经递质5-HT、5-HIAA含量，调节Na+/K+-ATPase及Ca2+/Mg2+-ATPase活性，抑制神经胶质细胞激活，激活脑皮质内谷氨酸受体的表达等有关。但由于中药复方成分复杂，其药理作用有待更进一步研究。
酸枣仁汤方药解析及其助眠机制
李中国方兰
山东省聊城市鲁西骨科医院
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