幽门螺杆菌耐药问题研究进展

　　国外医学消化系疾病分册1999年第19卷第3期

　　上海医科大学附属中山医院消化科（20032）

　　许丽莉综述 王吉耀审校

　　 摘要研究表明,幽门螺杆菌(Hp)的耐药性是造成根除Hp失败的主要原因，已日益受到人们的关注。Hp对大环内酯类、硝基咪唑类、β-内酰胺类、喹诺酮类的耐药机制不同，耐药率在世界各地区也有很大差别，探寻耐药病例的治疗方案成为临床研究所面临的问题。

　　 关键词：幽门螺杆菌 耐药性

　　幽门螺杆菌感染不仅与消化性溃疡密切相关，与胃癌的相关性也已达成共识，因此，根除 hp应作为治疗消化性溃疡的目的之一。然而，初次根除 hp失败的病例逐年增多，以往曾认为是病人对治疗的依从性差所造成，目前证实 hp对抗菌药物的耐药性也是主要大原因^[1，2]。本文就幽门螺杆菌的耐药机制、流行病学特点以及相应治疗的最新研究进展作一综述。

　　1幽门螺杆菌的耐药机制和流行病学特点

　　1.1大环内酯类

　　此类药物的抗菌机制是药物穿透入细胞内与核糖体紧密结合，其具体的作用部位是23SrRNA v区的多肽转移酶环。当发生耐药时（ mIC＞2 mg/L），核糖体和药物的亲和力下降^[3]，目前已证实这种特性与23S rRNA 2143和2144两个位点的点突变（ a→ c的转换和 a→ g的易位突变）有关。这一结果在对欧洲菌株的研究中也得到证实。这种点突变可通过用适当的引物扩增的23S rRNA基因 pCR法并用酶 bsaI(A2143G)和 bbsI(A2144G)测序而检测到。最近已有人提出用对扩增产物进行杂交的方法，如 pCR-寡核苷酸连接试验^[4-6]进行检测。通过 dNA转移可以使耐药性在 hp细胞间传递^[7]。现已发现对克拉霉素原发耐药的菌株^[8]。

　　对大环内酯的耐药情况在各国之间存在很大差异，与过去该类药物用于其他感染（主要是呼吸道感染）的治疗情况相平行，存在南-北梯度差。在大环内酯类应用很少的斯堪的纳维亚， hp的耐药发生率很低，而在欧洲耐药率则高达10%～15%。在大环内酯类应用较多的国家耐药率呈增高趋势，如在比利时耐药率从1990年的2.2%上升到1996年的11.1%。

　　1.2硝基咪唑类

　　甲硝唑和替硝唑存在交叉耐药，两者的区别主要在于药代动力学和安全性方面的不同。甲硝唑必须进入细菌体内才具有活性，然后其 nO₂基因还原成羟胺衍生物，还原产物造成 dNA的损伤进而引起细胞死亡。 smith和 edwards研究发现，甲硝唑的摄取和杀死细胞的速度与环境氧的相对张力和细胞密度有关，两者决定了介质的氧化还原电位，与 cederbrant等人的研究结果相同，后者曾发现当菌株在生长前无氧培育数小时后对甲硝唑的耐药会消失^[9]。低氧化还原电位使甲硝唑还原增加形成有活性的化合物。无氧培养能逆转 hp对甲硝唑耐药性的机制尚不清楚，可能是激活了在微氧条件下不起作用的无氧代谢旁路，同时也能解释耐药性的不稳定。耐药的遗传学机制目前不清楚，故无法进行分子学检测。

　　对硝基咪唑类的耐药率在发达国家和发展中国之间存在很大差异。这种差异与发展中国家广泛运用甲硝唑有关，这种便宜的药物被用来治疗寄生虫感染，如阿米巴病。在布基那法索和扎伊尔，耐药率高达80％～90%；而在新加坡为50%^[10]。1991年欧洲多中心研究显示，在发达国家耐药率为10%～15%，造成耐药的原因与核类药物用来治疗妇科疾病尤其是滴虫病有关，故从妇女中分离出的菌株耐药率更高；另一引起耐药的原因与治疗牙科感染有关。目前在发达国家耐药率呈上升趋势，可能系该药被广泛用于治疗 hp感染所致。

　　1.3喹诺酮类

　　该类药物不作为治疗 hp感染的常规方案，原发耐药很少，通过干扰细胞周期的 dNA回旋酶直到杀菌作用。 moore^[11]等人的研究发现，耐药与 gyrA基因中402种类类型的点突变有关。该类药物存在交叉耐药。有关喹诺酮类耐药的调查很少，耐药率低于1%。至今为止该类药物通常用于住院病人的严重感染且疗程较短，用药较谨慎，可能为其耐药率低的原因。

　　1.4β内酰胺类

　　尽管在过去的20多年阿莫西林广泛用于抗菌治疗^[12]，但 hp仍未对该药产生耐药性。该类药物的耐药机制与产生β-内酰胺酶有关， g-杆菌和葡萄球菌最常见，耐 hp限制酶似乎不允许种系较远细菌的外源性 dNA的侵入，且 hp与这些细菌接触的可能性很小，除非有人相信 hp能够在小肠中繁殖。然而，从理论上讲，β-内酰胺酶基因可以转移给 hp。另一种耐药机制为靶酶的修饰，如青霉素结合蛋白。 hp存在这种蛋白，因此，如果将来有耐药产生很可能通过这种机制。 dore等近来报道了耐阿莫西林的菌株，但再培养有困难^[13]。

　　1.5四环素类

　　该类药物未作为治疗 hp的常规药物。曾认为 hp未获得对四环素类的耐药性，然而已有报道，在澳大利亚发现了耐药菌株^[14]，有关耐药机制需要进一步研究。

　　2耐药病例的治疗方案

　　随着耐药病例的不断增加，相应治疗方案的研究显得很迫切，然而至今为止有关的临床试验不多。以下列出的一些方案，仅供临床医学参考。

　　如果克拉毒素联合阿莫西林而出现克拉毒素耐药，则可改为甲硝唑；如果克拉毒素联合甲硝唑治疗，则无论对克拉毒素耐药或对甲硝唑耐药均可改为阿莫西林治疗；如果细菌对克拉毒素和甲硝唑均耐药，情况就很复杂。据一份未发表的试验结果显示，甲硝唑和阿莫西林联用且甲硝唑的剂量增加到500mg tid则疗效提高，同时建议疗程由7天增加到10天；此外，还可考虑阿莫西林与四环素、阿莫西林与喹诺酮类联合^[12]。四联疗法效果也很好，即在常规的三联疗法基础上增加一种质子泵抑制剂。由雷尼替丁和柠檬酸铋组成的一种新的化合物（ranitidine bismuth citrate,RBC）与克拉霉素联用两周的疗效与包含质子泵抑制剂的方案疗效相仿。一项研究表明，RBC不但能降低 hp获得耐药性的敏感性，而且还能减少已经耐甲硝唑的菌株耐药的发生^[15]，机制不明。国内的临床研究表明，铋剂或质子泵抑制剂联合呋喃唑酮（100 mg bid）、克拉霉素（250 mg bid）治疗 hp感染，一周根治率分别为88%、91%，可用于治疗耐甲硝唑的病例^[16，17]。

　　总之， hp的耐药性是造成根治失败的主要原因，有关敏感性试验尤其是快速试验的研究也在进行中。治疗应选用不会引起 hp耐药的更为简单的方案。随着 hp整个基因序列的测序成功，相信不久的将来，会有一种特异地作用于 hp致命部位的药物诞生。

　　参考文献

　　1 Axon AT et al.Sxand J Gastroenterol,1996(Suppl):215:82～89

　　2 Megraud F.Almient Pharnacol Ther,1997;11(Suppl):43～53

　　3 Occhialini A et al.Antimicrob Agents Chemother,19971：41:2724～2728

　　4 Szczebara F et al.Eur J Clin Microbiol Infect Dis,1997;16:162～164

　　5 stone GG et al.Antimicrob Agents Chemother.1997;41:712～714

　　6 Pina M et al.Gut,1997;41(Suppl):A75

　　7 Kuipers EJ et al.J Bacteriol,1998;180:2901～2905