我国职业中毒临床及科研工作50年进展

中华劳动卫生职业病杂志 1999年第5期第17卷 庆祝祖国50华诞专栏

作者：任引津　王世俊　何凤生

单位：任引津　海市第六人民医院　200233；王世俊　北京医科大学第三医院；何凤生　中国预防医学科学院劳动卫生与职业病研究所

　　新中国成立以来，我国的职业中毒临床和科研工作是随着我国国民经济的不同发展阶段而诞生、成长,尤其是在改革开放后发展更为迅速,取得了多方面的成果，现将建国50年来的主要成绩，包括部分非职业中毒简述如下。

　　一、中毒机制的研究

　　对某些有代表性的毒物，从脏器、细胞及分子水平研究其中毒机制。例如：(1)动物急性CO中毒后，皮层、海马和纹状体中多巴胺、5-羟色胺等含量有波动，脑蛋白降低，谷胱甘肽下降，丙二醛升高，表明脂质过氧化及神经递质波动在中毒性脑病发病中有重要作用。迟发性脑病患者脑脊液检查结果提示，该病与自身抗体免疫应答增强有关。(2)CS₂中毒性周围神经病的实验研究表明,CS₂干扰神经节苷酯的代谢、脂质过氧化和微量元素的改变及对Na⁺-K⁺-ATP酶的抑制，在发病过程中起重要作用。(3)CCl₄、黄磷、砷、氯仿、锑等化合物引起的中毒性肝病的肝脂变及坏死机制的研究发现，毒物进入体内产生自由基并引起连锁反应是损伤肝细胞最常见的原因，不同毒物作用机制不尽相同。(4)对重金属、有机溶剂、砷化氢等所致急性中毒性肾病中毒机制的研究表明，毒物可直接引起肾小管坏死、过敏或急性肾小管堵塞。实验研究观察到苯乙烯亚慢性中毒是由于抑制了肾组织中酶的活力，使细胞三羧酸循环和膜吸收转运过程受到了干扰，并使近曲小管上皮受损所致。铬引起肾损害是铬与生物活性大分子结合的后果。(5)中毒性肺水肿是刺激性气体直接引起的呼吸道腐蚀性损伤，而另一些外源性化学物可通过酶系统或“呼吸爆发”产生自由基，启动生物膜的脂质过氧化，并有炎性介质参与，造成肺弥漫性损伤。(6)实验研究表明，拟除虫菊酯对脊髓前角神经元钠通道或钙通道的影响，以及导致的免疫功能紊乱、自由基代谢异常等，在发病中均起重要作用。(7)研究乐果对非洲爪蟾胚胎神经肌肉细胞突触传导的影响，为有机磷对神经肌肉的直接作用提供了分子水平的依据，而胆碱酯酶(ChE)活力抑制不是主要原因。(8)通过对苯作业工人周围血、骨髓、染色体、周围血造血干细胞培养等进行的对比研究发现，苯对造血系统的毒作用是多方面的，且具有一定的遗传学毒作用。

　　二、临床实践

　　50年的临床实践中,我们积累了大量多种毒物所致中毒的病例，为全面、深入了解中毒特点及其对人体的危害做出了贡献,促进了本专科的发展。

　　(一)急性中毒：

　　1.刺激性气体：氯、光气、氨、硫酸二甲酯、羰基镍、二氧化硫、三氧化五磷、有机氟聚合物热裂解气等所致呼吸道损伤的发病特点，不同毒物中毒的临床特征、诊断、治疗要点及常见的继发症、后遗症等，都有详细、完整的临床资料。通过病例研究对刺激性气体所致肺水肿、ARDS和间接因素诱发的ARDS的异同点作了对比，分析了各种临床类型的X线胸片特征、血气分析的应用等，从而阐明了ARDS的临床表现、诊断、治疗的特点。为达到诊断、治疗的目的,对在中毒病程中应用纤支镜检查做了初步探讨。中毒可诱发原有疾病如哮喘、肺结核等，或发生反应性气道功能不全综合征，严重者可产生肺纤维化、支气管扩张等后遗症，故均应引起注意。

　　2.职业性哮喘：通过临床、动物实验证实了苯酐、甲苯二异氰酸酯、铂、二乙胺等所致哮喘，属变态反应性哮喘，并对诊断方法、抗原特异检查技术等，作了详细报道。

　　3.一氧化碳：对急性一氧化碳中毒的各种临床表现及继发症如肺水肿、筋膜间隙综合征和肌红蛋白尿、心肌梗塞、迟发性脑病的类型等都有详细的病例报道。头部CT、MRI、脑干的听觉、视觉诱发电位等检查对本病有定位诊断、判断预后的意义。

　　4.硫化氢：不同浓度硫化氢所致呼吸、神经系统损害的剂量-效应关系都有临床病例报道,并可发生类似CO中毒的迟发性脑病。心脏损伤表现心电图异常及心肌酶谱升高，严重者心电图可出现类似心肌梗塞样改变并有呈迟发性者,但临床观察认为是弥漫性心肌炎，多属假性心梗。

　　5.有机溶剂：由于有机溶剂的新品种多、使用面广，使中毒的临床表现更为复杂。(1)三氯乙烯接触者有以严重剥脱性皮炎、多形红斑或表皮坏死松解症为主要表现的病例，且可伴有肝肾损伤;(2)二氯乙烷亚急性中毒起病隐匿，可突然恶化，迅速出现脑水肿、脑疝，其脑水肿先为血管源性，后为混合性，也可伴有肝肾损害，病情可反复;(3)甲苯、二甲苯中毒，伴有较重肝肾损害病例并不少见;(4)汽油、乙醇、甲醇、乙基汽油中毒有以精神障碍为主的病例；(5)正己烷中毒引起典型的中毒性周围神经病，严重者双下肢肌萎缩，恢复缓慢;(6)二甲基甲酰胺中毒，以皮肤吸收为主，早期有胃肠道症状，可伴有严重腹痛，数日后可出现肝脏损伤的表现。

　　6.有机磷酸酯类：由不同品种、剂量、侵入途径所致中毒的各种临床表现报道较多。对中间期肌无力综合征、恢复期中毒症状复发(“反跳”)的原因及表现、心脏损伤、迟发性周围神经病等，均有较完整的资料。中毒早期出现的咽下困难、颈肌无力、腱反射减弱或消失等是中间期肌无力综合征有诊断意义的症状、体征。乐果、甲胺磷等中毒恢复期突然死亡的原因是恶性心律失常如尖端扭转型心速。用心电监护早期可见Q-T间期延长，如及时采取措施可使病情缓解。近期研究了混配农药(两种有机磷品种、有机磷和氨基甲酸酯或拟除虫菊酯混配等)中毒的临床特点和治疗的方案。

　　7.其它农药：对拟除虫菊酯类、氟乙酰胺、毒鼠强、沙蚕类农药急性中毒的临床特点，都有较完整的病例报道。通过临床观察，了解到杀虫脒中毒所致心脏损害及毒物的利多卡因样作用。急性百草枯中毒近年已有较多病例报道，严重者在1～2周内出现呼吸窘迫综合征，预后不良。

　　8.钡:钡中毒表现为肌无力、低血钾等，易于诊断。抢救重点是迅速补钾，病情严重者可在心电图及反复测定血钾的监护下，快速滴注氯化钾，第1日剂量可在10 g以上。1例心跳呼吸停止8分钟，24小时补钾34 g,结合其它治疗而治愈;另有2例情况类同，这些是中毒抢救特殊性的范例。

　　9.三邻甲苯磷酸酯:中毒多由食物污染所致，起病缓慢，多为群体发病，临床检查符合感觉-运动型周围神经病,ChE抑制作用不明显，检查神经病靶酯酶(NTE)活力有助于诊断。

　　(二)慢性中毒：

　　1.铅：我国对铅中毒的防、治、研做了大量工作。90年代起，全国17个单位协作，对血铅、血红细胞游离原卟啉、红细胞锌原卟啉、尿铅、尿δ-ALA等的三值即正常参考值、职业接触限值和诊断值进行了研究，分别在各大区按统一规范收集样本、取样、化验，在严格质控下进行，各项数据经微机处理，为修订慢性铅中毒诊断标准提供了适合国情的数据。关于铅对肾脏的损害，已进行了实验及临床研究，发现早期为近曲小管功能异常，以后可累及远曲小管，并可发生间质纤维化。

　　2.苯：苯中毒引起的再障多发生于缺乏防护的乡镇企业，在接触2个月内即可发病，属亚急性中毒。常因严重贫血或大量出血而就诊，其治疗及随访均有完整资料。苯中毒继发骨髓增生异常综合征以难治性贫血亚型的病例较多。苯诱发的白血病以急性粒细胞性白血病为多见，其次为红白血病及淋巴细胞性白血病，常先有慢性苯中毒表现。尿中粘糠酸、苯巯基尿酸测定可作为接触的生物监测指标。

　　3.砷：慢性砷中毒常伴有皮肤粗糙、脱屑、角化、疣状增生、鸟眼性溃疡,最后可发生癌变。砷能致肺癌也在临床研究中得到证实。

　　4.镉:测定尿中NAG、γ-GT、β₂-MG及尿镉，可作为慢性镉中毒所致肾脏损害的敏感、特异指标。镉作业工人桡骨骨矿含量降低，可作为镉致骨损伤的早期诊断指标。

　　5.中毒性周围神经病:慢性丙烯酰胺中毒性周围神经病，经国人确认临床以深感觉障碍为主，而跟腱反射减弱或消失有诊断意义，神经-肌电图检查显示神经源性损害。慢性CS₂中毒性周围神经病，以轴索损伤为主，恢复缓慢。铊中毒周围神经病常伴有较重的肝肾损害。

　　6.慢性中毒性肝病：各种毒物引起本病的共同特点是起病隐袭，以消化道症状为主，多数有肝肿大，而肝功能试验多为正常。临床上可分为稳定、迁延及肝硬化3种类型。肝功能试验以ICG、甘胆酸测定较敏感。健康监护对诊断有重要意义,监护指标有测定唾液咖啡因清除率等。

　　7.有机磷酸酯类:对有机磷酸酯类慢性中毒持有不同意见。通过对敌百虫等包装工的多年观察，对接触时间、发病情况、临床表现及血ChE活力等进行综合分析，肯定了慢性中毒的发病原因及临床特点与亚急性中毒不同。视反应时值测定结果表明，低浓度长期接触敌敌畏对神经系统有损害。

　　8.黄磷:慢性黄磷中毒以下颌骨骨质及牙齿损害为主，下颌骨X线表现颇为典型。血清钙含量、碱性磷酸酶活力降低，可伴有肝肾损害。

　　9.氟:慢性氟中毒可致氟骨症，血钙降低，对红细胞免疫功能有抑制作用。

　　10.锰:锰中毒早期出现的尿中香草扁桃酸升高，可作为早期诊断指标。用对氨基水杨酸钠治疗有明显疗效。

　　11.钒:慢性钒中毒可致弥漫性肺间质纤维化。

　　12.氯乙烯:氯乙烯清釜工可引起肢端溶骨症、肝肾损害。1991年国内报道了1例肝血管肉瘤。

　　(三)化学物的联合作用:

　　乙醇对CCl₄、苯、苯胺类及CCl₄对其它烃类化合物都有增毒作用。对高温和毒物的联合作用也已进行了研究。

　　(四)与工作有关疾病：

　　刺激性气体作业者与慢性非特异性呼吸系统疾病发病密切相关;CS₂、铅等是心血管疾病的发病因素之一；甲醛与肝病和贫血的发生有关。

　　(五)化学物对生殖功能的影响：

　　这方面的工作正在按规范要求进行。多种化合物如重金属、有机溶剂等对接触者生殖功能的影响报道很多,如二溴氯丙烷能引起男工不育症等等。针对以上情况已提出多种对策。

　　(六)化学物的其它危害：

　　1.化学灼伤：我国对不同化学物引起灼伤的临床特点、诊治及预防灼伤后吸收而致中毒的措施，如以2%硝酸银溶液灭皮肤上磷火，防止肝损害等,都有较多报道。

　　2.化学物所致皮肤病：以接触性、光敏性皮炎最多见，其它如氯痤疮、溃疡等。通过多年临床实践，对其病因、类型、诊断方法、防治原则等，积累了完整的资料。如黑变病致病原因，95%以上为芳香族化合物所引起，但与很多因素有关。

　　3.眼部损害:一些化学物可引起眼部病变,如急性CO中毒可使视分析器受损而致黑朦和幻视；甲醛引起典型视神经及视网膜损害;中毒性脑病可出现视乳头水肿、视网膜动脉痉挛等；TNT可致白内障等。

　　4.口腔疾病：牙酸蚀症是由于接触硫酸、硝酸、盐酸等酸类化合物，致牙齿有腐蚀性改变。中切牙、侧切牙和尖牙受损较多见。

　　5.工业毒物致癌：氯甲醚、铬酸盐致肺癌,联苯胺致膀胱癌,焦炉工肺癌等，都有病例报道，尿1-羟基芘可作为焦炉工人接触多环芳烃的生物监测指标。

　　三、诊断

　　1.职业中毒诊断标准的研制:1987年颁布的《职业病名单》中，职业中毒有51项。在卫生部、中国预防医学科学院的领导下，组织力量研制诊断标准，至1999年，51项职业中毒诊断标准均已制订，其中25项标龄超过5年，正在修订中。按照工作需要，将制定《职业性急性化学物中毒的诊断标准》、《化学物所致多器官衰竭的诊断标准》、《化学源性猝死的诊断标准》,形成了职业中毒诊断标准体系的统一，达到了提高诊断质量和推动专业工作开展的目的。

　　2.生物标志物的应用:(1)接触生物标志物：测定人体生物材料中化学物或其代谢产物，已普遍应用。由于生产发展，测定种类日益增多，测定方法也不断改进，如应用等离子体发射光谱测定尿锰、铜、铬、镉、锌等含量，快速、简便。为了测定方法规范化，实行质量控制，通过“七五”国家医学重点攻关计划列题研究，制定了生物材料常见毒物测定方法的规范。(2)效应生物标志物：我国在这方面进行了大量研究工作，如铅接触者出现神经传导速度减慢，低浓度苯可改变红细胞膜脂流动性等。生物标志物动态观察可及时发现有毒作业者的不良反应，已广泛用作健康监护指标。90年代以来，我国在分子生物标志物方面的研究迅速发展。热应激蛋白和毒物关系的研究也较多，如接触苯、甲苯和二甲苯的工人，接触高温和CO的工人，血浆HSP70抗体较对照组升高，可能是一种保护性反应，并可作为监测指标之一。

　　四、治疗

　　1.螯合剂:临床应用螯合剂已积累丰富经验。我国已合成811、S186、口服DMSA等。并对其促排镉的MeOBGDC等作了实验研究。DMSA对沙蚕类杀虫剂中毒，毒蕈致中毒性肝病，皆有良好疗效。

　　2.高压氧:总结了治疗有机溶剂、金属、缺氧等所致脑病的指征、方法、疗程、控制副作用及禁忌证等临床实践的经验。也有人用于治疗苯胺类中毒以改善缺氧、减轻溶血。

　　3.血液净化疗法:80年代以来，国内用本法治疗急性中毒，以排除体内毒物或药物，保护肾脏功能，取得较多经验。已有报道用于甲醇、乙二酸、砷、有机磷农药、百草枯、2-4滴、氟乙酰胺、毒鼠强等中毒以及砷化氢、升汞等中毒所致急性肾衰。

　　4.其它:(1)光量子自血疗法治疗急性CO、H₂S中毒有效。(2)纳洛酮治疗乙醇、海洛因、镇静剂、CO等中毒有效，对其它化学物中毒所致昏迷也有一定促醒作用。(3)高铁血红蛋白形成剂4-DMAP，较亚甲蓝和亚硝酸钠安全、高效，已用于临床。(4)用抗自由基制剂(如还原型谷胱甘肽、SOD、Vit C、Vit E)以及钙通道阻滞剂等治疗不同毒物引起的不同靶器官损害，近年都有报道。(5)中医中药治疗急、慢性中毒(如慢性苯中毒、中毒性心脏损害、肝病、脑病等)都有临床和实验研究的总结，发挥了祖国医学在中毒治疗中的作用。

　　五、预防

　　1.国内已普遍对有毒作业开展健康监护，对不同毒物的监护指标也进行了研究。WHO推荐的神经行为核心测试组合检查亦被用作监护指标，检测方法及质量正在不断提高。

　　2.缺乏自我保护意识是发生中毒的主要原因之一，进行健康教育有重要意义，对农民进行科学、合理、安全使用农药知识教育，是降低农药中毒发生率的有效措施，这方面工作还有待深入。

　　3.对职业中毒高发的企业进行调查，分析原因，研究对策，制定法规，加强管理等是预防工作的重要环节。

(收稿：1999-09-01)