导向内照射化疗栓塞治疗56例肝癌随访报告

中华肿瘤杂志 2000年第1期第22卷 临床研究

作者：许成平　王建新　郑仕中　邵亚男　张宝初　张盛泰　汪云祥　周良

单位：许成平（南京医科大学第二附属医院介入科，210011）；王建新（江苏省启东市人民医院）；郑仕中（南京医科大学同位素实验室）；邵亚男（南京医科大学同位素实验室）；张宝初（启东肝癌防治研究所）；张盛泰（南京医科大学第二附属医院介入科，210011）；汪云祥（南京医科大学第二附属医院介入科，210011）；周良（南京医科大学第二附属医院介入科，210011）

　　关键词： ¹²⁵I；体毛；超液态碘化油；肝肿瘤/治疗；化学栓塞，治疗性

　　【摘要】　目的　为提高肝癌治疗效果，以超液态碘化油(LUF)及体毛颗粒(H)作为载体，¹²⁵I及细胞周期非特异性抗癌药(CCNSA)为弹头，制成能经导管灌注的导向抗癌物ILCH，并随访其疗效。方法　对56例肝癌患者经股动脉插管至肿瘤供血动脉内灌注ILCH。治疗前后分别做CT、B超、DSA、AFP及血尿中¹²⁵I放射性测定。结果　¹²⁵I与L标记率为60%～90%，能与H一起在100 μm直径以下的末梢动脉中长期滞留，不通过毛细血管进入全身循环，并将抗癌药限制在癌区共同发挥接触性内照射和化疗栓塞作用。术后副作用小，无排异反应，DSA证实发丝样肿瘤血管和肿瘤染色消失，肿瘤直径缩小50%～70%者，占64.3%；肿瘤无变化或缩小50%以下者，占35.7%。临床症状、肝功能及AFP均有改善。6个月、1，2，3年生存率分别为100%、82.1%、63.1%和55.6%。结论　ILCH作为一种新的导向抗癌物治疗肝癌，简便易行，导向性强，可显著提高患者生存质量和生存率。

Intervention treatment of hepatocellular carcinoma with ¹²⁵　I-lipiodol plus chemotherapeutic drugs and self body hairs: a report of 56 cases

XU Chengping, WANG Jianxin, ZHENG Shizhong, et al.

　　（The Second Affiliated Hospital, Nanjing Medical University, Nanjing 210011, China）

　　【Abstract】　Objective　To study the therapeutic effects on primary hepatic cancer of intervention treatment with a preparation consisting of ¹²⁵　I-iodinated lipiodol ultrafluid (LUF) plus self body hairs and cell-cycle nonspecific chemotherapeutic agents.Methods　The treatment was given to 56 patients with primary hepatic cancer. CT, US, DSA, serum AFP determination, and urine radioactivity were carried out before and after treatment.Results　The preparation was found to be held up in the end arteries supplying the tumor for a considerable length of time without passing through blood capillaries into the general circulation. It helped keep the chemotherapeutic drugs and internal radiation staying at the tumor site. The side effects of this treatment were tolerable. No rejection reaction was observed. In thirty six of the 56 patients (64.3%), the tumor reduced by 50%～70% in diameter, and in the remaining 20 patients(35.7%) the reduction in tumor diameter was less than 50% or not at all. The clinical manifestations, liver functions and serum AFP level improved in all cases. The survival rate in 6, 12, 24 and 36 months was 100%, 82.1%, 63.1% and 55.6%, respectively.Conclusion　The new intervention treatment for primary liver cancer herein described is easy to perform and can significantly improve survival and quality of life.

　　【Subject words】　¹²⁵I-iodine; Hair; Lipiodol ultrafluid; Liver neoplasms/therapy; Chemoembolization, therapeutic

　　利用介入放射学手段对肝癌进行局部化疗栓塞及核素导向治疗正逐步改善患者预后^［1-4］，但远期疗效有待提高。1995年以来，我们将¹²⁵I、超液态碘化油(LUF)、细胞周期非特导性抗癌药(CCNSA)和患者自身体毛，标记配制成能经导管灌注并选择性栓塞肿瘤末梢动脉的抗癌剂，用于临床治疗中晚期肝癌，取得理想疗效，对其中存活6个月至3年以上的56例患者进行了疗效分析。

　　材料与方法

　　肝癌患者56例，其中男48例，女8例；年龄23～78岁。均由B超、CT、AFP、酶学、细胞学检查及肝动脉造影确诊(4例肝穿刺活检，9例外科手术证实)。原发性肝癌50例，肝转移癌6例。肿块直径3～21 cm。除1例体检发现外，其余均因厌食、恶心及肝区疼痛等症状就诊。均无黄疸、腹水，未累及第1、第2肝门血管，门静脉主干及下腔静脉内无癌栓，无肝外转移。ALT、AST、ALP及GGT＜400 U/L。AFP正常12例，升高44例。

　　¹²⁵I-LUF-CCNSA和体毛颗粒的制备：将无载体¹²⁵I Na与市售LUF以一氯化碘改良法标记成¹²⁵I-LUF，其剂型为¹²⁵I 1～1.5 mCi/LUF 10 ml，高温灭菌后以安瓿密封，放入铅罐备用；将患者颈后发际毛发或胡须剃除，待其长出100～200 μm时(生长1～2 d)以电须刀取之，纸包后与介入手术包一起消毒。

　　经股动脉插管至腹腔动脉血管造影，确认肿瘤血管和肿瘤染色后，经导管依次缓注5-Fu 1 000 mg、顺铂(PDD)40 mg和丝裂毒素(MMC)10 mg。肝功能较差者换羟基喜树碱(OPT)10 mg或表阿毒素(EPI)40 mg。灌注后再超选择插管至肿瘤供血动脉，使导管头位置恰好在全部供血动脉分支的近侧，以免漏栓或误栓。造影证实导管头位置合适后，经导管缓注1%利多卡因5 ml。将PDD或EPI 40 mg用5 ml造影剂稀释后与10 ml ¹²⁵　I-LUF经三通反复对冲混匀，在电视监视下经导管缓注。将无菌毛发颗粒50～100 mg倒入20 ml干针筒后，先抽取5～10 ml生理盐水与4 mg MMC的混合液，摇荡混匀后再取等量造影剂摇匀，边推注边摇动。待供血动脉内流速减慢或有逆流倾向时立即停止灌注。用肝素生理盐水反复冲洗导管内残留体毛后，退导管至腹腔动脉做栓塞后造影。拔管后穿刺点压迫止血。上述方法重复2～3次，每次间隔1～2个月。对症处理栓塞后综合症，全身水化并用抗生素3 d。

　　首次导向治疗后4，8，12，24，48，96 h分别抽取1 ml静脉血放入试管，做好标记。分别留取并记录24，24～48，48～96 h尿液，并各取其中1 ml放入试管，密封纸封口。用γ-井型计数仪检测每个试管内的放射性脉冲数。治疗后生存期随访6个月至3年。

　　结果

　　2/3患者在导向冶疗后24 h开始发热，多为37.5～39℃，持续3～5 d，术后多有Ⅰ～Ⅲ度恶心呕吐。栓塞区胀痛轻～中度，持续6～12 h。1～2周后轻度降低的周围血象可恢复至正常。术前肝功能异常者，ALT及AST多在1～2个月内恢复至正常，ALP及GGT除合并肝硬化外，均能降至正常。44例AFP升高者2个月内全部降至＜200 μg/L，其中1/3患者在1个月内降至术前的1/10。

　　导向治疗后腹腔动脉造影显示发丝样肿瘤血管及肿瘤染色消失，而癌外各级正常供血动脉均能显示。1～2个月后造影复查，原栓塞区边缘可有少量肿瘤染色，予以再次栓塞后消失。术后1～3个月B超、肝区平片和(或)CT复查，肿瘤缩小50%～70%者，占64.3%(36/56)；肿瘤大小无变化或缩小50%以下者，占35.7%(20/56)。4例肿块直径＞20 cm的巨块型肝癌，3年中复查3次，均稳定在鸡蛋大小；1例直径3 cm的小肝癌，2～3年内多次复查均显示米粒大小的占位，其内是缩小聚拢的LUF高密度影而非原先的低密度癌组织，其周围无新病灶出现。

　　¹²⁵　I标记率达60%～90%，放射性化学纯度＞95%，室温存放15 d脱¹²⁵I＜2%。治疗后各不同时相的血尿标本中排出的放射性总量低于治疗剂量的10%，结合肝区平片或CT片所示，说明¹²⁵I-LUF主要集中在癌区。

　　每次导向治疗后1～2周，患者的厌食、恶心及肝区胀痛等症状逐渐消失，食欲正常。1～2个月后，巨块型肝癌患者可自我扪及上腹原有隆起的硬块逐渐变软缩小，体重增加。治疗后6个月、1，2，3年生存率分别为100%、82.1%、63.1%和55.9%。

　　讨论

　　80年代以来，国内外都在积极探索“亲癌载体”与“抗癌弹头”结合导向治疗肝癌^［2-5］。有人以¹³¹I标记抗AFP抗体等生物学载体治疗肝癌，体内放射性测定癌组织/正常组织比值仅为2∶1，导向性不强^［5］。¹³¹I标记40%碘化油（LPO）经肝动脉灌注，开创了介入导向治疗肝癌的先例，但存在一些不足，如¹³¹I半衰期较短（T 1/2≈8 d），其发射高能量β、γ射线在组织内最大射程为2 410 μm，在空气中最大射程1.5 m^［6］，容易损伤癌外正常组织，也给标记、防护、运输和储存带来不便。作为载体的LPO粘稠度较高，经导管灌注时阻力较大，不易到达10～100 μm直径的末梢动脉而难以使癌区完全去动脉化^［7］。¹²⁵I半衰期（T 1/2≈60 d）比¹³¹I长，平均射程仅为2 μm左右，不到1个细胞的直径^［6］。LUF的粘稠度较低，易经导管灌注并能随血流继续前行至10～100 μm直径的微动脉中停留。将¹²⁵I标记于LUF，并混以CCNSA，经导管灌入肿瘤供血动脉后，可在病灶内协同发挥接触性长时间内照射及末梢性化疗栓塞作用，而且不易伤及癌外正常组织。

　　毛发颗粒作为自体蛋白，取材方便，组织相容性佳，大小适中，不增加费用，在肿瘤血管内不会被溶解吸收，可随血液流入100～200 μm直径的肿瘤小动脉中永久性栓塞，并能防止CCNSA及¹²⁵I-LUF在微循环海潮式灌注时所受的冲刷廓清作用，保证其在癌区滞留较长时间，持久作用^［8］。

　　肝癌的死因除广泛转移外，更重要的是癌灶赖以生存的肝脏本身多有肝炎、肝硬化和肝功能障碍。在最大限度杀死癌细胞的同时尽可能保护残存肝组织，成为提高生活质量和生存率的关键。¹²⁵I、LUF、CCNSA和体毛4种物质在末梢动脉中的优化组合，协同作用，较好地解决了上述问题。张玲霞等^［9］报道非普查就诊的肝癌2年生存率为0，袁爱力等^［1］报道综合序贯介入治疗肝癌的半年生存率为87.5%，1年生存率为56.2%。以此相比，ILCH导向治疗后的生存率明显提高。

　　基金项目：江苏省社会发展基金资助项目(BS96037)

　　参考文献：

　　［1］　袁爱力，侯淑琴，兰琳，等.综合序贯介入治疗原发性肝癌疗效分析.中华消化杂志，1998，18：13-15.

　　［2］　王学浩，邵亚男，杜竞辉，等.原发性肝癌导向治疗44例报告.南京医科大学学报，1990，10：261-263.

　　［3］　杜竞辉，邵亚男，王学浩，等.¹²⁵I-Lipiodol经肝动脉灌注的实验研究.江苏医药，1989，15：63-65.

　　［4］　王自法.¹³¹I-碘化油肝动脉栓塞内照射治疗肝癌.实用肿瘤学杂志，1991，5：80-82.

　　［5］　Konnot. Effect of arterial administration of high-molecular-weight anticancer agent SMANCS with lipid lymphographic agent on hepatoma : a preliminary report. Eur J Cancer Clin Oncol ,1983,16 : 1035-1038.

　　［6］　卢倜章，秦明秀主编.放射性核素治疗学.第1版.天津：天津科学技术出版社，1994.166.

　　［7］　颜志平，周康荣.碘化油完全充填肝癌病灶的CT与肝动脉造影研究.介入放射学杂志，1994，3：72-74.

　　［8］　许成平，周 良，汪云祥，等.自体毛发动脉栓塞的实验研究及临床初步应用.中国肿瘤临床，1998，25：29-32.

　　［9］　张玲霞，庄辉.第一届中国消化疾病学术周纪要.中华消化杂志，1998，18：42-44.

收稿日期：1999-03-03