生物反应调节剂在中晚期原发性肝癌肝动脉化疗栓塞中的应用
中国临床医学影像杂志 2000年第1期第11卷
作者：刘伟 高文斌 尹淑珍 戚晓军
单位：大连市第三人民医院介入科，辽宁大连116037
关键词：肝肿瘤；药物疗法
[中图分类号]R815 [文献标识码]A [文章编号]1008－1062(2000)01－0055－02
Biology－ response in the treatment of middle－ terminal primary hepatic cancer with the chemotherapy and embolization via hepatic artery
LIU Wei,GAO Wen-bin,YIN Shu-zhen,QI Xiao-jun
Department of Interventional Radiology,Dalian Municipal Tumor Hospital,Dalian Liaoning 116037,China
原发性肝癌是我国及亚洲地区的常见病、多发病。由于其发展迅速，隐匿性高，以及多数病人合并有肝硬化，因此其恶性程度极高，发现时多已是晚期，丧失了手术切除的机会。介入治疗是目前非手术治疗肝癌的首选方法，但由于中晚期肝癌病人身体状况差，化疗药物耐受性低，制约了本法的治疗范围。近几年来发展起来的生物反应调节剂的临床应用，为肿瘤的治疗提供了新的方法，我科采用了肿瘤坏死因子(rh－TNF)应用于肝动脉化疗栓塞术中观察其疗效，现报告如下。
1 资料与方法
收集资料完整的临床确诊中晚期原发性肝癌病人共计40例，其中男32例，女8例，年龄33～78岁，平均年龄53．5岁。全部病人中临床分期Ⅲ期者29例，Ⅳ期11例，全部病人中甲胎蛋白定性阳性和(或)定量≥400ng/ml者25例，占62．5％(25/40)。
全部病例均采用Seldinger改良法行经皮经股动脉穿刺插入导管，超选择至肝固有动脉，手推5－氟尿嘧啶(5－FU)1．0g，动脉化疗，然后用表阿霉素(EPI－ADM)60mg，用5ml生理盐水稀释后与超液化碘油10ml制备成乳剂，丝裂霉素(MMC)200mg用生理盐水5ml稀释后与超液化碘油10ml制备成乳剂。分别行肝动脉栓塞，在二者之间，以rh－TNF20万单位溶解于2ml生理盐水中注入肝动脉内。根据不同情况注入少量明胶海绵条。
所有病人于治疗前后常规检查血白细胞、血小板、肝功能(转氨酶、碱性磷酸酶水平)，CT或B超测量肿块大小，T细胞亚群检测分别在术前、术后3、7、14日进行。
2 结果
见表1、表2。
表1 介入治疗疗效及毒性反应比较
| 项目 |
治疗组 |
对照组 |
| 治疗前 |
治疗后 |
治疗前 |
治疗后 |
| 肿物大小（cm2） |
56．39±4．80 |
25．34±3．11 |
52．80±5．10 |
27．10±2．94 |
| WBC计数（1×109/L） |
7．03±0．71 |
3．24±0．30 |
6．90±0．50 |
3．00±0．58 |
| 转氨酶（μ/ml） |
34．55±3．87 |
59．58±4．46 |
38．70±3．47 |
61．32±4．66 |
| TSGF |
1．477±0．14 |
21．220±0．15 |
11．500±0．13 |
91．287±0．189 |
表2 rh－TNF动脉给药机体免疫水平比较
| |
治疗时间 |
| 术前 |
术后3天 |
术后1周 |
术后2周 |
| CD3＋T |
实验组 |
33．80±7．87 |
31．75±6．64 |
28．77±5．77 |
30．40±9．14 |
| 对照组 |
32．79±6．31 |
0．20±5．54 |
31．05±4．93 |
29．79±6．64 |
| CD4＋T |
实验组 |
22．85±4．44 |
5．87±4．34 |
28．15±2．62 |
27．40±4．69 |
| 对照组 |
23．34±3．98 |
24．35±4．43 |
22．52±2．19 |
23．30±4．07 |
| CD8＋T |
实验组 |
25．22±4．05 |
24．60±4．16 |
23．50±2．37 |
23．70±2．57 |
| 对照组 |
24．90±3．87 |
24．83±3．67 |
23．32±2．45 |
23．80±2．65 |
| CD4＋T／CD8＋T |
实验组 |
0．91±0．11 |
1．05±0．10 |
1．20±0．17 |
1．16±0．23 |
| 对照组 |
0．94±0．10 |
0．98±0．14 |
0．99±0．13 |
0．98±0．09 |
注：P＜0．05组间比较差异显著
由表1显示治疗组与对照组在肿物大小、白细胞计数、转氨酶变化以及TSGF下降幅度比较上治疗前后无显著差异，提示rh－TNF在应用中对上述影响不大，即对肿物实体瘤变化无明显干扰作用亦不增加使用毒性。
由表2显示，治疗组CD4＋T在应用rh－TNF后，明显提高，且在应用后1周左右出现峰值，2周后下降，但仍高于术前及术后3天水平，而CD8＋T的变化不明显。CD4＋/CD8＋T比值变化趋势同CD4＋T变化，组间差异显著。
3 讨论
肿瘤坏死因子(TNF)是1975年由Carswell等发现的，系被激活的巨噬细胞和T淋巴细胞产生的淋巴因子。TNF可以使带瘤动物的肿瘤发生明显的坏死，并对体外培养的肿瘤细胞具有细胞毒作用，而对正常组织细胞无毒性。TNF单独应用的抗肿瘤作用有以下几方面，第一，TNF作为内源性致热源，作用于中枢神经系统可以引起机体发热；第二，真皮血管组织对TNF有较高的反应性；第三，TNF作用于血管内皮细胞，导致血管内皮细胞的损伤和血栓形成，这一点亦与抗肿瘤作用引起休克相关；第四，TNF除具有抗肿瘤作用以外，也可以协同LAK/IL－2疗法中增强其抗肿瘤的作用〔3，4〕。
采用介入方法治疗原发性肝癌的基础理论，以化疗药物的局部高浓度给药及作用时间延长，并且有效地阻断肿瘤的供血动脉，使肿瘤的供血减少，而使之坏死、缩小，达到治疗目的。临床上采取化疗药物与超液化碘油等栓塞剂混合使用，既可以满足血药浓度的提高，也使药物可以在此处缓慢释放，提高药物与肿瘤的持续作用时间。在多数肿瘤病人中，机体及肿瘤区域处于免疫水平低下的状态。这些均不可避免地影响化疗或栓塞的治疗效果。TNF等系列生物制剂在临床上应用，对于改善病人的全身免疫状态及改善肿瘤的局部状态均有积极的意义。
TNF在体内应用的抗肿瘤作用表现为：第一，对肿瘤细胞的直接杀伤和阻抑作用；第二，阻塞肿瘤血管引起瘤体的出血坏死；第三，对瘤体内毛细血管的细胞毒作用导致出现肿瘤出血性坏死和炎症；第四，激活体内其它抗肿瘤机制，协同抗肿瘤〔3〕。本项基础实验显示：加入rh－TNF对体外肿瘤细胞杀伤率虽然无相加作用，但是其相互作用仍有效地提高对体外肿瘤细胞的杀伤率。对于体内使用观察中，本组观察未发现对肿瘤大小有明显影响，这可能与肿物药物作用时间或药物对肿瘤的作用效价单一有关。在临床应用报告中，Mavligit曾报道经肝动脉灌注TNF150μg/m2连用5天，治疗22例继发性肝癌，14例结肠癌肝转移者，其中仅有2例获得部分缓解，3例获得轻度缓解，但所有病人血浆CAE水平均有下降〔5〕。结合本项观察分析，单纯应用或增加应用rh－TNF对肿瘤实体瘤的影响并不甚明显，免疫方法对肝细胞癌实体瘤的治疗意义不大。
肝癌病人的免疫状态，在免疫网络各环节中，均存在不同程度的缺陷与紊乱，其中有以细胞免疫的改变为主。在肝癌病人淋巴细胞亚群的变化中，患者CD4＋T细胞比例下降，水平CD8＋T细胞比例增加，导致了CD4＋T／CD8＋T比值的倒置[6]，这些在本项目观察中亦得到证实。应用rh－TNF后，机体T细胞亚群水平发生了较明显的变化，病人CD4＋T水平明显升高，而CD8＋T水平则无明显变化，二者比值相对于治疗前水平亦有所提高，且在统计学上有意义，提示了机体无免疫水平的改善。这也同样可以提示应用TNF后肿瘤局部的免疫水平调节必然高于全身水平，肿瘤周围浸润的淋巴细胞在抗肿瘤方面具有积极直接更加主动的意义。提高肿瘤周围浸润淋巴细胞免疫水平仍需进一步研究证实。
在肝癌的介入治疗中合理的应用生物反应调节剂，可提高病人机体的免疫水平，有助于介入疗效的提高。
刘伟：大连市第三人民医院介入科副主任医师
〔参考文献〕
〔1〕吴恩惠，刘玉清，贺能树介入治疗学第一版北京：人民卫生出版社，1994：281～283
〔2〕梁扩寰，李绍白肝脏病学第一版北京：人民卫生出版社，1995：786～788
〔3〕曹广文某些细胞素类LAK活性增强剂的效应与评价见：曹广文，杜平主编现代癌症生物治疗学第一版北京：人民卫生出版社，1995：101～103
〔4〕曼综述肿瘤坏死因子对肿瘤作用的双重性国外医学肿瘤分册，1997，24(增刊)，96～99
〔5〕李绍白肝癌的免疫导向治疗见：江正辉，黄志强主编肝癌第一版重庆：重庆出版社，1996：351～364
(1999－05－28收稿)
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