大肠癌的遗传易感性及我国研究简介
中华实验外科杂志 1999年第3期第16卷 学科论坛
作者：郑树
单位：310009 杭州，浙江大学肿瘤研究所
基于现代生物学与流行病学的研究，恶性肿瘤为一类细胞遗传学疾病的概念日益明确，它在发生发展过程中受到外界因素的影响，由于遗传背景的差异，客观地形成了某些高危人群或易感人群。在大肠癌的发病学与发病机制的研究中，不同的遗传背景具有不同的易感性，大肠癌的发生是一个多步骤、多基因参与的过程，包括有显性作用的原癌基因及隐性作用的抑癌基因两类。如按其作用功能可归纳为两大类，即与复制信号途径有关的基因以及保证DNA正确复制的基因。归纳分述如下：
一、大肠癌抑癌基因的缺失或突变
抑癌基因的突变，发生癌性生长，在大肠癌的发生发展中，APC、DCC、MCC及p53等抑癌基因存在缺失，极易受致癌物的打击而为一组易感人群，如在家族性腺瘤性息肉病(FAP)及Gardner综合征(GS)的家系成员中，均可能为潜在大肠癌易感者。干月波等以RFLP-PCR的方法，分析了7个FAP家系的周围血淋巴细胞，发现有一个家系APC基因1301-1311密码子区域AAAGA片段缺失，引起移码突变。经DNA序列分析证实后，对3例阳性者进行纤维结肠镜检查，发现先证者(46岁，男性)患有结肠癌并伴数百个管状腺瘤，1名24岁女性60?cm肠镜发现8个管状腺瘤，1名22岁男性发现20个腺瘤。故筛选这些有遗传背景的家系人群，可及早发现大肠癌的易感人群，不失为争取早治的有效措施。
二、DNA损伤修复系统缺陷
根据遗传流行病学研究，大肠癌存在家族聚集现象，除FAP及Gardner综合征外，遗传性非息肉病性结直肠癌(HNPCC)约占大肠癌的4%～13%，近年来先后发现有4个基因(hMSH2、hMLH1、hPMS1和hPMS2)与HNPCC有关，与细菌及酵母的错配修复基因同源，故命名为人类错配修复基因。它们的缺失可导致DNA复制错误，碱基对的错配积累而易致癌性转化。经连锁分析，60%的家系与hMSH2基因的异常有关，30%与hMLH1基因有关，各5%与hPMS1、hPMS2基因有关。此外，在散发性大肠癌中MMR基因亦有15%的突变率，但机制尚不明了。袁瑛等筛选了29个韩国HNPCC家系外周血中MMR基因的种系突变发现，32%(8/25)的家系含有突变。综合世界上各研究组的报道，hMSH2和hMLH1基因在西方人中的突变率(62%)高于东方人(36%)。莫善兢等收集了我国的9个HNPCC家系，其分子事件的改变正在研究中。
三、遗传不稳定性与大肠癌的易感性
MMR基因的发现及其与微卫星不稳定、肿瘤易感性的关系，已在大肠肿瘤的遗传学研究中得到了较充分的例证。MMR基因突变使微卫星重复序列的长度和结构改变的修复功能发生障碍，以致产生复制错误，导致表达基因的调节失控，从而发生肿瘤，这已被认为是大肠肿瘤发生一种新的可能机制。据报道，应用各种微卫星探针发现HNPCC家系中RER阳性率高达86%，常见的部位是(CA)n，提示大肠癌发生发展过程中出现频发误差，为微卫星不稳定的特征，为易感人群重要的基础之一。余应年等提出遗传不稳定性可在DNA受致癌物攻击后的相当时间内发生，未受直接攻击的DNA碱基发生突变，即非定标性突变。换言之，受致癌物攻击过的人群，可发生细胞遗传不稳定性，为大肠癌的发生提供了不稳定的基础。
综上所述，遗传背景与外界因素所致遗传不稳定的一组人群，体现了外因与内因的相关性。与遗传明确相关的大肠肿瘤是FAP和HNPCC，它们分别与APC和MMR基因相关。黄建等对APC基因与RER的相关性进行了研究，发现RER阳性组APC基因多见于移码突变，RER阴性组以点突变多见。FAP和HNPCC，它们的分子基础已日渐明朗，这类遗传性或家族性的人群为一组易感癌症人群的概念已被接受，其相关的意义正在进一步研究。
(收稿1998-12-18)
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