前列腺的正常组织学与前列腺癌的诊断和鉴别诊断

　　中华病理学杂志1999年第1期

黄受方

　　关键词：前列腺　前列腺癌　组织学

　　在前列腺穿刺活检中，除能见到前列腺的固有组织外，还可碰见前列腺的邻近结构，目前不时有因不熟悉前列腺各分区的组织及其邻近结构，而将其误诊为前列腺癌者。前列腺癌的组织学改变，说到底是在不同方面、不同程度上偏离了前列腺的正常组织学。掌握前列腺及其邻近结构的c，是提高前列腺癌和其它疾病诊断水平的重要环节。

　　一、前列腺的正常组织形态

　　前列腺的腺性成分位于尿道的后方，尿道的前方为不含腺体的纤维肌肉组织。前列腺的实质均由导管及腺泡组成，其表面覆有两层上皮细胞，内层腔面的为分泌细胞，含前列腺特异性抗原(PSA)及前列腺酸性磷酸酶(PAP)。中央区的腺泡，大而轮廓不规则，腔面的柱状腺上皮形成许多复杂的乳头状的嵴突向腔内；间质致密，多平滑肌束。而外周区、移行区和尿道周围区的腺泡结构与中央区的不同，但三者却相似，唯其间质不同。三者的腺泡小而轮廓圆整，内壁平坦，上皮胞浆透明、核小；外周区的间质较疏松，分散着平滑肌细胞，移行区的间质致密，主要由交叉的平滑肌束组成，而尿道周围腺则分布在尿道上皮下的纤维性间质中。

　　前列腺腺泡-导管上皮的底层为基底细胞而非肌上皮。此种细胞不易辨认，但以高分子量角蛋白的单抗(34βE12)，用免疫组化染色，能特异性的清楚显示。腺泡、导管上皮中，还有第三种细胞，即神经内分泌细胞。根据腺泡的轮廓、上皮细胞的形态及间质的特点，在穿刺活检中，能正确辨认各分区的部位。

　　二、前列腺癌的病理组织形态偏离了正常组织形态

　　分化差的前列腺癌，其组织相远远偏离了前列腺的正常组织学，诊断并不困难；但分化好的前列腺癌非常接近正常前列腺的形态，会引起诊断困难。其偏离主要表现为^［1］：腺泡结构的紊乱，瘤细胞的核间变及浸润现象。

　　大多数前列腺癌的诊断主要是根据核间变。癌细胞的核常大于正常细胞的核，染色质靠边、凝集，核膜清楚。若出现直径大于1.2μm的明显大核仁，是前列腺癌诊断最重要的指标^［2］。在常规工作中，实际上并不进行测量，而是根据与同一切片中良性细胞的比例，若出现2～3个偏位的大核仁，则更具诊断意义。若苏木精染色过深或伊红染色过浅，染色质往往掩盖了核仁。此时，若将光圈缩小，增加光的反差，可将隐蔽的核仁显露。除分化差的癌外，核分裂象及瘤巨细胞少见。也有不少癌，瘤细胞的间变程度轻，核仁小，染色质不多，诊断主要依据浸润。

　　前列腺癌的浸润可以是在神经周围、间质、淋巴管或血管，以及前列腺周围组织，特别是膀胱颈或精囊。

　　神经周围间隙的浸润是前列腺癌浸润的主要形式^［3］，若取材充分，神经周围浸润见于90%的小型前列腺癌。在穿刺活检或经尿道切除的标本中，其检出率虽不如那样高，但仍不失为浸润的一种常见形式。有人指出，神经周围间隙不是淋巴管，而是组织间隙。间隙的表面是否覆有内皮细胞是鉴别的要点。应注意正常时神经束有时也出现在靠近腺泡处，因此，瘤细胞不在神经周围作环状或半环状排列，而只是在靠近腺泡处出现神经束，不能确定为神经周围浸润。有人观察到，神经周围浸润与预后无关。

　　基底细胞层的缺如提示可能有间质浸润，因这是原位癌的表现，但也不一定，因某些类型的上皮增生也可使基底细胞层不完整。关键是看癌细胞是否穿破基底膜，这是癌发生浸润的最早特征。可应用电镜或免疫组化显示组成基底膜层的粘蛋白或Ⅳ型胶原，从而证实有无基底膜的存在或破坏。但从实用角度看，病理医生确定是否有浸润是根据腺泡-间质界面的消失来辨认，表现为腺泡周围的平滑肌纤维正常排列的消失，靠近腺泡处有单个的或成团的细胞向外生长，或散见于间质中，有的间质呈纤维增生性反应。

　　淋巴管浸润是继间质浸润而发生的一种早期浸润现象，血管浸润则是一种后期表现。若癌瘤浸润膀胱颈或前列腺部尿道时，可见到血管浸润。小的血管和淋巴管，有时难以明确区别。因此，可统称为脉管浸润。此时，需与因组织收缩而形成的假腔鉴别。在全切前列腺癌中有小血管发生浸润者为38%，有腺外浸润者为62%，淋巴结转移者为67%。

　　尿道周围组织及膀胱颈的浸润表现为小腺泡、或单个细胞或细胞团出现于固有层、而与表面被覆上皮无连接。同样，精囊的浸润也可辨认出来。前列腺周围组织的浸润表现为神经组织和纤维脂肪组织中出现肿瘤性腺泡或细胞团。前列腺周围出现浸润示为晚期癌。

　　若细胞间变不明显，又缺乏浸润根据时，诊断前列腺癌主要依据结构的紊乱。主要表现为：(1)不见正常或增生时腺泡的两层上皮，基底细胞层缺如，而只见一层分泌型肿瘤性上皮细胞，实际上前列腺癌就是分泌上皮的肿瘤；(2)不见正常或增生时较大或大的迂曲的腺泡，不见每个腺泡周围纤细而轮廓圆整的基底膜；而为排列紧密的小腺泡，有的腺泡周围间质很少，呈“背靠背”；有的腺泡互相融合，呈筛状结构，有的腺泡的轮廓不圆整，有成角或腺套腺现象。

　　诊断前列腺癌至少要见到结构紊乱、浸润或间变三种改变的一种，其中出现巨大核仁尤具诊断意义。还有下列一些变化，虽非诊断性，但对癌的诊断亦有参考意义。

　　腔内粘液^［4］：腺癌腺腔内常见酸性粘液(阿辛蓝，pH2.5)；而正常腺泡腔内则为中性粘液(PAS染色阳性)。为均质性细丝状、轻度嗜碱性物。此种粘液也可见于前列腺上皮内瘤(PIN)、前列腺非典型性腺瘤样增生(AAH)及硬化性腺病。

　　类结晶^［5］：为轮廓清楚的嗜酸性、针状结构，常见于高、中分化癌的腺腔内，也见于PIN、AAH及前列腺良性增生中。

　　胶原性小结(collagenous micronodule)^［6］：为无细胞的嗜酸性间质性细纤维团块，呈结节状，由腺泡周围间质突入腺腔内。这一特殊结构常见于产生粘液的腺癌，可能是酸性粘液外渗入间质的结果，出现于13%的腺癌中，而不见于良性上皮增生及PIN。此种结构并不常见，但对腺癌诊断是重要线索，在穿刺活检中，更值得重视。

　　综合腺泡结构及细胞间变，在光镜下足以作出前列腺癌的诊断，少数情况下，免疫组化的检测有助于诊断的确立。

　　在前列腺癌的诊断中，常应用Gleason分级方案。该方案是以腺体的分化程度和其在间质中的浸润状态作为分级依据。分化程度(生长方式)从分化好(1级)到未分化(5级)共分5级。本方案也兼容了肿瘤不同区域的组织结构变异，即包括了主要的和次要的两种生长方式。次要生长方式指此种结构不占肿瘤的主要面积，但占5%以上。将两种生长方式得分相加，即为总分，作为判断预后的标准，所以本方案是两个方面、5分级、10分计的分级系统。临床医师往往把2～5分看作分化好的癌，将6～8分为中分化癌，而9～10分作为分化差的癌。

　　三、前列腺癌的鉴别诊断

　　前列腺癌应与癌前病变和相似于癌的良性病变相鉴别。

　　前列腺的癌前病变一般包括：PIN和AAH。

　　PIN^［7］：过去曾有许多别名，后经国际会议统一命名为PIN，分2级，即低级和高级，将原来的2～3级合并为高级别PIN，弃用了异型增生(dysplasia)这一名称。PIN是一种腺泡内分泌上皮的病变，表现为原先存在的一群导管-腺泡，其细胞成分比其邻近腺泡更紧密，细胞常增大。上皮的增生可呈：平坦状、簇状、小乳头状及筛状。增生的细胞，其核增大，形状不一，空泡化，有大核仁。其核的形态与2～3级前列腺癌的不能区别，但此时鉴别的要点是仍存在着不完整的基底细胞层。PIN常与前列腺癌伴发，其发生率为87%，其发生年龄比癌早5岁。若在穿刺标本或TUR标本中见到高级别的PIN时，病理医师应详细检查所有检材，以寻找前列腺癌，泌尿科医师亦要警惕癌的发生，定期复查，至为必要。

　　AAH^［8］：有人认为是癌前病变的依据尚不充分。是一组新形成的腺体的病变。表现为一群密集的小腺泡，被覆单层分泌上皮，但仍存在断续的基底细胞层。常伴发于BPH，最需与小腺泡型癌鉴别。若密集的腺泡无浸润现象，其分泌上皮又无间变，则应诊断为小腺泡性增生。

　　还有－些与前列腺癌混淆的良性病变。

　　基底细胞增生：可累及少数腺泡或整个小叶，甚或更大范围，表现为腺泡被覆上皮的复层化，腺泡腔变为半实性、实性或筛状，易误认为前列腺癌、移行细胞癌或增生。其时，若仍保留内层的分泌上皮，其PSA及PAP表达阳性；而大多数增生的细胞示有高分子量角蛋白，细胞无异型性，是增生的基底细胞。若基底细胞异型性明显，有核分裂象，且有坏死，则可能为基底细胞癌或囊性腺样癌。

　　硬化性腺病^［9］：与乳腺的硬化性腺病相似。常见于BPH旁，为排列不规则的小腺泡，被增生明显的纤维间质挤压，使腺泡不圆整。会误认为具间质增殖性反应的小腺泡癌。但腺上皮无大核仁及保存完整的基底细胞层，是辨认硬化性腺病的要点。基底层细胞可用34βE12单抗免疫组化法显示，表明为基底细胞。有时用HHF35显示，表明有肌上皮出现，此肌上皮在正常前列腺腺泡中不出现，这是基底细胞化生的结果；而在小腺泡癌，既无基底细胞、也无肌上皮层。

　　BPH内的透明细胞型分泌上皮的筛状增生以及中央区腺泡腔面上皮构成的复杂的乳头状嵴的结构，有时像筛状癌，但前两者基底细胞层的保存及良性的细胞核形态，可与后者区别。

　　腺泡萎缩是最易误诊为前列腺癌的一种病变。萎缩性病变常见于老年患者，常与BPH及前列腺癌伴发，而萎缩常见于外周区。腺泡的萎缩性病变，呈小叶性分布，腺泡小，被覆单层小而核深染的细胞，胞浆很少，间质常纤维化，很像小腺泡癌。若导管-腺泡因某种原因而发生萎缩后增生时，与前列腺癌的鉴别更为困难^［10］。萎缩后增生常为由5～15个小腺泡组成的小叶状成簇结构，其中往往有一个扩张的导管，而这些小腺泡好像是从扩张导管出芽长出。小腺泡被覆一层柱状分泌上皮，有轻度增大的核，核浆比例大，有核仁，在39%病例中，可见增大的核仁，偶见腔内粘液，淀粉样小体见于75%病例，类结晶少见。间质纤维化，亦见平滑肌细胞萎缩。与癌的鉴别依靠特征性小叶结构、完整的基底细胞层、不明显或只轻度增大的核仁、伴邻近腺泡的萎缩。但在穿刺活检中，病灶细小，鉴别特别困难。

　　正常精囊组织，见于20%的BPH活检中，在老年患者，精囊上皮细胞可显现明显异常，表现为染色质粗且多、不整形的较大的核及明显的核仁，有时还见具核内胞浆的环状核，这种改变可能是反映激素作用减弱的退行性变化，因它不见于20岁以前的患者。特别在穿刺活检中，若不熟悉这种假恶性的非典型性细胞改变，易误认为癌。但胞浆中富含粗大的棕褐色色素颗以及无PSA、PAP表达，均有助于精囊组织的正确辨认。

　　作者单位：100050　北京友谊医院病理科

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