p53突变蛋白蓄积与膀胱癌多药耐药性

中华泌尿外科杂志 1999年第1期第20卷 论著摘要

作者：周兴　梅骅　刘春晓　秦自科

单位：周兴　梅骅　刘春晓　秦自科（510080 广州，中山医科大学附属第一医院泌尿外科）

　　Mdr-1基因的表达调控机制十分复杂，除了受化疗药物的诱导与激活外，还受到其他一些因子的调节。我们应用免疫组织化学方法研究p53突变蛋白蓄积与膀胱癌多药耐药性的关系，报告如下。

　　材料和方法　1993～1996年间膀胱癌手术切除和活检标本67例，同时取癌旁正常粘膜为对照。术前均未行其他治疗。标本为 10%甲醛固定，石蜡包埋。采用ABC免疫组化方法。

　　结　果　本组膀胱癌p53阳性表达26例(39%)。p53蛋白定位于胞核，低分化癌癌旁组织偶见阳染色，浅表性膀胱癌p53阳性率明显低于浸润性癌（校正χ²=9.995,P＜0.01）

　　膀胱癌中P-gp的表达见表1。P-gp染色阳性主要位于胞浆中。本组67例膀胱癌P-gp阳性39例(58%)，癌旁正常粘膜P-gp阳性16例(24%))；浸润性癌阳性率高于浅表性癌(χ²=9.4725，P＜0.01)；低分化癌阳性率高于高分化癌，但无统计学意义(χ²=2.8706，P＞0.05)。

表1　p53、P-gp在膀胱癌中的表达(n)

　　26例p53阳性膀胱癌中P-gp阳性24例(92%)，明显高于p53阴性者(37%)。p53异常表达与mdr-1的表达呈显著正相关(r=0.64，P＜0.05)。

　　讨　论　肿瘤耐药性分为先天性和获得性两类。肿瘤多药耐药性基因mdr-1编码产物P-gp 170是由1280个氨基酸构成的跨膜糖蛋白，它将抗癌药物泵出细胞，使细胞内药物浓度降低而使细胞产生耐药性。人的许多正常组织中也有mdr-1的表达，如肾、肝及胃肠道。起源这些组织的肿瘤具有先天的MDR，而起源于皮肤、卵巢等其他组织肿瘤也可获得MDR表型^［1］。

　　我们从基因蛋白水平研究膀胱癌p53对mdr-1基因调控作用。结果显示p53突变蛋白蓄积与mdr-1基因表达呈显著正相关，提示p53过表达可增强mdr-1基因表达而产生较高水平的耐药糖蛋白P-gp，从而使膀胱癌细胞获得 MDR表型。国外有学者从基因转录水平研究p53基因对mdr-1启动子的调节作用，认为野生型p53能够抑制mdr-1基因转录，减少P-gp生成，而突变型p53增强mdr-1基因的表达^［2］。然而，突变型p53蛋白作用于MDR-1基因启动子的机制仍不确定，因为MDR-1基因启动子并不具有这一特异的p53 DNA亲合序列。

　　本研究表明浅表性膀胱癌P-gp阳性表达明显低于浸润性癌，低分化癌虽然也高于高分化癌，但差异并无显著性。况且正常膀胱粘膜P-gp阳性率也有24%，p53阴性者仍有37% p-gp阳性表达，说明除p53外，还有其他基因或细胞因子调控MDR-1的表达。据此，我们认为P-gp的阳性表达可用作选择抗癌药物的一项参数，而不能单独作为评估膀胱癌预后的生物学指标。

　　参考文献

　　[1]　Linn SC,Pinedo HM,Van-Ark-Otte J.et al.Expression of chug resistance proteins in breast cancer,in relation to chemotherapy.Int J Cancer,1997,71∶787-791.

　　[2]　Chin KV,Ueda K,Pastan I,et al.Modulation of the activity of the promoter of the-1 human MDR-1 gene by p53 and ras.Science,1992,255∶459-463.

(收稿：1998-04-13　修回：1998-09-24)