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急性淋巴细胞白血病患儿血清sTNFRs水平测定的临床价值

急性淋巴细胞白血病患儿血清sTNFRs水平测定的临床价值

临床血液学杂志 2000年第4期第13卷 临床研究

作者:袁岳沙 袁承泰 周艳 李书彦 王琳

单位:袁岳沙(湖北省卫生职工医学院儿科湖北荆州,434000);袁承泰(湖北省荆州市第一医院血液科);周艳(湖北省荆州市第二医院儿科);李书彦(湖北省荆州市第二医院儿科);王琳(湖北省荆州市第一医院血液科)

关键词:白血病;淋巴细胞;急性 受体;肿瘤坏死因子;血清

  摘要 目的:探讨急性淋巴细胞白血病患儿血清TNFa、sTNFR-Ⅰ和sTNFR-Ⅱ水平及其临床意义。方法:采用ELISA法测定血清TNFa、sTNFR-Ⅰ和sTNFR-Ⅱ水平。结果:24例ALL患儿血清TNFα〔(173.22±74.51) ng/L〕明显高于20例正常对照儿童〔(78.59±18.45)ng/L〕,初发与复发患儿血清sTNFR-Ⅰ〔(2.76±1.05)、(2.44±1.37)μg/L〕、sTNFR-Ⅱ〔(2.33±1.18)、(2.09±1.22)μg/L〕明显高于正常儿童〔(0.75±0.26)、(0.71±0.14)μg/L〕,均为P<0.01;血清TNFα与sTNFR-Ⅰ呈显著性正相关(r=0.631,P<0.01);8例患儿经有效治疗完全缓解后血清sTNFRs均降至正常水平〔(0.83±0.25)、(0.92±0.17)μg/L〕;血清sTNFRs在WBC≥100×109/L患儿的阳性率明显高于WBC<100×109/L者(P<0.01),其与外周血幼稚细胞数呈显著正相关(R=0.724,R=0.582,P<0.05)。结论:ALL患儿血清sTNFRs异常升高与白血病细胞有关,血清sTNFRs水平可作为估计肿瘤负荷及治疗效果的一项指标。

The clinical value of serum soluble receptors for tumor necrosis factor

  in childhood acute lymphocytic leukemia

YUAN Yue-sha

  (Department of Pediatrics, Hubei Medical Staff College, Hubei Jinzhou 434000)

  YUAN Cheng-tai WANG Ling

  (Department of Hematology, The First Hospital of Jingzhou, Hubei)

  ZHOU Yan LI Shu-yan

  (Department of Pediatrics, The Second Hospital of Jingzhou, Hubei)

  Abstract Objective:To investigate the clinical value of serum soluble receptors for tumor necrosis factor in childhood acute lymphocytic leukemia (ALL).Methods:Serum tumor necrosis factor (TNFα), serum soluble tumor necrosis factor receptor I (sTNFR-I) and soluble tumor necrosis factor receptor Ⅱ (sTNFR-Ⅱ) were detected with enzyme-link immunosorbent assay in 24 ALL and 20 health children.Results:The serum TNFα level in ALL children 〔(173.22±74.51) ng/L)〕 was remarkably higher than normal control 〔(78.59±18.45) ng/L〕. The serum sTNFR-I 〔(2.76±1.05), (2.44±1.37) μg/L〕 and sTNFR-II 〔(2.33±1.18),(2.09±1.22)μg/L〕 levels in incipient and recurrent patients were significantly increased compared with normal control group 〔(0.75±0.26), (0.71±0.14) μg/L〕. There was a remarkably positive relationship between serum TNFa and sTNFR-I levels (r=0.631,P<0.01). In 8 cases of complete remission (CR) patients, serum sTNFRs levels were decreased all to normal 〔(0.83±0.25), (0.92±0.17) μg/L respectively〕. High levels of serum sTNFRs were more common in patients with high leukocyte count (≥100×109/L) and positively correlated with peripheral blood blasts (R=0.724, R=0.582, respectively, P<0.05).Conclusion:The enhanced serum sTNFRs levels in ALL children might have relation to leukemic cells and are an index of predicting prognosis.

  Key words Leukemia lymphocytic,acute Receptors,tumor necrosis factor Serum

  急性淋巴细胞白血病(ALL)是儿童最常见的恶性肿瘤之一。近年来,对其分子生物学方面的研究越来越多。血清可溶性肿瘤坏死因子受体I(sTNFR-Ⅰ)和Ⅱ(sTNFR-Ⅱ),在不少疾病方面已有不少报道,但在儿童ALL鲜见报道,我们对24例ALL患儿血清sTNFRs进行了测定,以探讨其临床意义。

  1 材料与方法

  1.1 研究对象

  患儿组:24例ALL患儿均经MIC分类方法确诊,符合全国统一诊断标准〔1〕,年龄3~14岁,中位年龄8岁,其中L1型7例、L2型4例、L3型13例;初发15例,复发9例,8例患儿经VDLP方案治疗后完全缓解(CR)。

  对照组:体检正常健康儿童20名,男11名、女9名,年龄3~12岁,中位年龄7岁。

  1.2 实验方法

  1.2.1 标本采集:所有对象在采血时均无感染、发热及其他免疫性疾患;肝、肾功能正常;1周内无应用肾上腺糖皮质激素史。采血后,分装血清置-20 ℃冰箱待测。

  1.2.2 血清sTNFR-Ⅰ和sTNFR-Ⅱ测定:采用酶联免疫吸附法(ELISA),按说明书操作步骤进行,试剂盒为美国Genzyme公司产品。

  1.2.3 血清TNFa测定:采用ELISA法。试剂盒由军事医学科学院提供,按说明书操作。

  1.3 统计学方法

  所有均数间的比较采用完全随机设计的方差分析,各组间两两比较采用q检验,配对资料采用配对t检验,两组间率的比较采用四格表确切概率法,两变量相关性分析采用直线回归相关分析〔2〕

  2 结果

  2.1 ALL患儿与正常儿血清sTNFRs水平比较

  结果见表1,ALL患儿血清sTNFR-I及sTNFR-Ⅱ水平均明显高于正常儿童组,差异有非常显著意义(P<0.01),但初发患儿与复发患儿之间差异无显著性(P>0.05)。

表1 ALL患儿与正常儿童血清sTNFRs水平比较μg/L,±s

组别 例数 sTNFR-Ⅰ sTNFR-Ⅱ
正常儿童

20

0.75±0.26

0.71±0.14

初发患儿 15 2.76±1.051) 2.33±1.181)
复发患儿 9 2.44±1.371) 2.09±1.221)
F值   25.543 16.686
P值   <0.01 <0.01

  经q检验,与正常儿童组比较1)P<0.01

2.2 8例患儿完全缓解前后血清sTNFRs水平的比较

  8例患儿经治疗完全缓解后血清sTNFR-I和sTNFR-Ⅱ明显降低至正常水平,分别为(0.83±0.25)、(0.92±0.17)μg/L,与治疗前比较差异有极显著意义(t=7.341,P<0.01),与正常儿童组比较差异无显著意义。

  2.3 血清TNFa与sTNFRs相关性分析

  患儿血清TNFa值为(173.22±74.51)ng/L,明显高于正常儿童〔(78.59±18.45)ng/L〕,差异有极显著意义(t=6.005,P<0.01)。我们将血清TNFa水平与sTNFR-Ⅰ和sTNFR-Ⅱ进行相关分析发现,血清TNFa水平与sTNFR-I呈显著性正相关(r=0.631,P<0.01), 与sTNFR-Ⅱ水平无相关性(r=0.235,P>0.05)。

  2.4 血清sTNFRs与外周血WBC数及幼稚细胞数的关系

  以正常儿童血清sTNFRs的均数+2.58个标准差(+2.58 s)为敏感性界限,发现外周血WBC≥100×109/L的患儿,血清sTNFR-Ⅰ、STNFR-Ⅱ的阳性率分别为100.0%(9/9)、88.9%(8/9),明显高于WBC<100×109/L的患儿〔分别为40.0%(6/15)、46.7%(7/15)〕,差异有显著意义(分别为P<0.01、<0.05)。sTNFR-I和sTNFR-Ⅱ与外周血幼稚细胞数呈显著正相关关系(R=0.724, R=0.582,P<0.05)。

  3 讨论

  肿瘤坏死因子a(TNFa)的生物学活性是由其受体(TNFR)介导的。TNFR可分为TNFR-Ⅰ(55 ku)和TNFR-Ⅱ(75 ku)两种类型,存在于多种正常细胞及肿瘤细胞表面。现已证明多种肿瘤细胞,如细胞株K562、HL60及新鲜毛细胞白血病和B细胞慢性淋巴细胞白血病细胞表面都有TNFR,且较非肿瘤细胞更易脱落;sTNFR-Ⅰ和sTNFR-Ⅱ则分别来源于细胞膜TNFR-Ⅰ和TNFR-Ⅱ,它们与TNFa共同构成一个系统。TNFa对肿瘤细胞具有直接的抑制增殖作用和细胞破坏作用。此外,还参与免疫反应及炎症反应的调节。sTNFRs则对TNFa具有双向作用,在低浓度时有运载TNFa的作用,有助于其生物作用的发挥,高浓度时则拮抗TNFa的生物活性〔3~6〕。近年来,国外学者对sTNFRs在疾病中的意义作了探讨,认为血中TNFa持续时间较短,易被灭活或降解。而血清sTNFRs非常稳定,且较β2-微球蛋白、乳酸脱氢酶等指标更有意义〔7〕。Gruss等对 106例霍奇金病患者的研究发现,血清sTNFR-Ⅰ水平明显高于正常对照组,且与疾病分期及治疗完全缓解率相关〔8〕。Digel等亦证实B细胞慢性淋巴细胞白血病患者血清sTNFRs水平明显上升〔9〕。本研究结果显示:ALL患儿血清sTNFR-Ⅰ和sTNFR-Ⅱ及TNFa均明显高于正常对照组;sTNFR-Ⅰ与TNFa呈显著性正相关;8例患者经有效治疗达到完全缓解时,其血清sTNFRs水平逐渐降至正常水平。这一结果表明,在ALL患儿体内存在着免疫调节系统的紊乱。我们分析:患儿白血病细胞的异常增殖,刺激TNFa产生增多来抑制肿瘤细胞增殖,但白血病细胞同时表达TNFRs增加,脱落后使血清sTNFRs升高,后者通过与细胞膜TNFR竞争性结合,抑制TNFa对细胞的生物效应。随着有效治疗,白血病细胞减少,sTNFRs也逐渐恢复到正常水平。因此,血清sTNFRs测定可用作估计肿瘤负荷的实验指标,亦可作为对疗效评估的参考指标。

  为了解血清中sTNFRs来自何处及其与外周血WBC的关系,我们将其与外周血幼稚细胞数进行相关分析,结果发现它们之间存在显著性正相关关系,而在WBC≥100×109/L的患儿血清sTNFRs升高的阳性率,明显高于WBC<100×109/L的患儿。这证实了在ALL患儿血清中异常升高的sTNFRs主要来源于白血病细胞的推断。

  总之,在ALL患儿存在sTNFRs异常升高,此与白血病细胞有关。测定血清sTNFRs水平可判断患儿所处的疾病状态,并对其治疗效果起一定评估作用。至于在ALL患儿sTNFRs还有无其他来源,是如何对血清TNFa起不同调节作用,与ALL患儿生存期的关系等尚不十分清楚,有待进一步研究。

  参考文献

  [1]孙桂香,李齐岳.小儿急性白血病诊疗建议(修订草案).中华儿科杂志,1993,31:285~287

  [2]杨树勤主编.中国医学百科全书医学统计学.上海:上海科技出版社,1985.94~155

  [3]Diez-Ruiz A, Tilz G P,Zangerla R, et al. Soluble receptors for tumor necrosis factor in clinical laboratory diagnosis. Eur J Hematol,1995,54:1~8

  [4]Aderka D, Engelmann H, Maor Y, et al. Stabilization of the bioactivity of tumor necrosis factor receptors.J Exp Med,1992,175:323~329

  [5]Hohmann H P, Remy R, Brockhaus M, et al. Two different cell types have different major receptors for human tumor necrosis factor (TNFa). J Biol Chem,1989,64:14 927~14 934

  [6]Black P H. Shedding from normal and cancer cell surface. N Engl J Med,1980,303:1415~1416

  [7]Salles G, Bienvenu J, Bastion Y, et al. Elevated circulating levels of TNFa and its P55 soluble receptor are associated with an adverse prognosis in lymphoma patients. Br J Haematol,1996,93:352~359

  [8]Gruss H J, Dolken G, Brach M A, et al. The significance of serum levels of soluble 60kDa receptors for tumor necrosis factor in patients with Hodgkin's disease.Leukemia,1993,7:1339~1343

  [9]Digel W, Porzsolt F, Schmid M, et al. High levels of circulating soluble receptors for tumor necrosis factor in hairy cell leukemia and type B chronic lymphocytic leukemia. J Clin Invest, 1992,89:1690~1693

(收稿 1999-12-13)


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