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去甲氧柔红霉素治疗急性白血病的疗效分析

去甲氧柔红霉素治疗急性白血病的疗效分析

临床血液学杂志 2000年第5期第13卷 临床研究

作者:张卫平 曾晓颖 王颖慧 郭群依 李秀松 陈钰 李军民 沈志祥

单位:张卫平(温州市第二民医院血液科 浙江温州,325000);曾晓颖(上海第二医科大学附属瑞金医院血液科);王颖慧(上海第二医科大学附属瑞金医院血液科);郭群依(上海第二医科大学附属瑞金医院血液科);李秀松(上海第二医科大学附属瑞金医院血液科);陈钰(上海第二医科大学附属瑞金医院血液科);李军民(上海第二医科大学附属瑞金医院血液科);沈志祥(上海第二医科大学附属瑞金医院血液科)

关键词:去甲氧柔红霉素;米托蒽醌;化疗;白血病

  摘要 目的:分析和比较去甲氧柔红霉素(IDA)和米托蒽醌( mTN)治疗急性白血病的疗效和毒副作用。方法:将92例急性白血病患者分 为两组,治疗组56例用IDA加阿糖胞苷(Ara-c)治疗,对照组36例用MTN加Ara-c治疗,两组 均用标准3+7方案。结果:治疗组和对照组完全缓解率(CR)分别为60.7 %和38.9%,总有效率分别为82.1%和61.1%,两组CR率和总有效率差异均有显 著性意义(P<0.05);IDA骨髓抑制时间较MTN长(P<0.05),其他毒副作用 发生率基本相似。结论:IDA是效果可靠、毒副作用小的抗白血病药物。

Clinical analysis of IDA for treatment of acute leukemia

ZHANG Wei-ping

  (Department of Hematology,Wenzhou second People′s Hospital ,Wenzhou,zhejiang,325000)

  ZENG Xiao-ying WANG Ying-hui GUO Qun -yi LI Xiu-song CHEN Yu LI Jun-ming SHEN Zhi-xiang

  (Department of Hematology;the Affiliated R uijin Hospital,Shanghai Second Medical University)

  Abstract Objective:To Compare the antileukemia effica cy and toxicity of idarubicin and mitoxantrone.Method:56 c ases of the patients received induction treatment with idarubicin plus Ara-c,36 cases in control group received induction treatment with mitoxantrone plus Ara -c,both groups received induction chemotherapy with 3+7 regimen.Resu lt:Complete remission (CR) was achieved in 60.7% of the Ida group and in 38.9% of the MTN group (P<0.05),the total response rate w as achieved in 82.1% of the IDA group and in 61.1% of the MTN group (P <0.05),the duration of myelosuppression was significantly longer in the I da group (P<0.05),there was no significant difference in toxicities bet ween the two groups.Conclusion:The Ida is an effective dru g with little toxicity.

  Key words Idarubicin Mitoxantrone Chemotherapy leukemia

  从1998年12月~1999年12月,我们应用去甲氧柔红霉素(IDA) 联合阿糖胞苷(Ara-c)治疗初治及复治的急性白血病患者56例,并与同期应用米托蒽醌(MTN )联合Ara-c治疗急性白血病36例的疗效及副作用进行了比较,现将结果报告如下。

  1 资料与方法

  1.1 病例选择

  本组92例,按照FAB诊断标准〔1〕,根据临床症状、外周血常规、骨髓细胞学涂片、 骨髓活检、染色体及分子生物学、免疫标记等检查结果均确诊为急性白血病,并分为治疗组 和对照组。

  治疗组56例,初治50例,复发6例。其中男28例,女28例,年龄16~73岁(平均39.1± 16.9岁)。急性非淋巴细胞白血病(ANLL)42例,其中M1 1例,M2 12例,M4 14例,M 5 14例,M6 1例。急性淋巴细胞白血病(ALL)12例,其中L1 4例,L2 8例。慢粒急 粒变2例。

  对照组36例,初治22例,复发14例。其中男20例,女16例,年龄15~71岁(平均41.4± 16.7岁)。ANLL 20例,其中M2 3例,M4 7例,M5 10例。ALL 14例,其中L1 2 例,L2 11例,L3 1例。慢粒淋变1例,MDS转化的白血病2例。

  治疗组化疗前白细胞数为(1.1~134)×109/L(平均26.7×109/L),血红蛋 白波动于29~135 g/L(平均88.98 g/L);对照组化疗前白细胞数为(1.7~168)×10 9/L(平均21.4×109/L),血红蛋白波动于41~123 g/L(平均82.40 g/L),两 组间差异无显著性意义(P>0.05)。

  1.2 化疗方法

  治疗组ANLL患者应用IA(IDA 8 mg/m2,使用1~3 d;Ara-c 100~150 mg/m2,使用1~ 7 d)方案治疗;ALL患者应用VIP(长春花碱4 mg,第1、8、15和22 d使用;IDA 8 mg/m2, 使用1~3 d;泼尼松40 mg/m2,使用1~28 d)方案治疗。复发者治疗剂量同初治者。IDA 总量为30~40 mg,个别患者达50~60 mg。

  对照组ANLL患者应用MA(MTN 6~8 mg/m2,使用1~3 d;Ara-c 100~150 mg/m2,使用 1~7 d)方案治疗;ALL患者应用VMP(长春花碱4 mg,第1、8、15和22 d使用;MTN 6~8 mg/ m2,使用1~3 d;泼尼松40 mg/m2,使用1~28 d)方案治疗。复发者治疗剂量同 初治者。

  1.3 观察指标

  1.3.1 疗效观察:按照1987年全国血液学会议指定的标准,根 据患者的临床表现、体征、外周血常规、骨髓像和有关实验室检查结果将疗效分为完全缓解 (CR)、部分缓解(PR)和未缓解(NR)三级。

  1.3.2 实验室指标观察:①化疗前2~3 d和化疗后每隔3 d外周 血的血红蛋白、白细胞数、血小板计数及异常细胞数的变化。②治疗前后骨髓像的变化。③ 化疗前后染色体情况。④化疗前后肝肾功能、电解质、X线胸片,EKG、心肌酶谱、心功能、 CT和同位素、骨扫描、淋巴扫描等变化。

  1.3.3 不良反应观察:观察并记录患者消化道反应、过敏反应 及心、肝、肾功能变化等。

  1.4 统计学处理

  两组CR率及有效率比较用χ2检验,两组白细胞计数比较用t检验。

  2 结果

  治疗组50例初治患者中,32例达到CR,其中27例第1个疗程达到CR,5例第2个疗程 达到CR;10例第1个疗程达到PR;8例为NR。CR率为64.0%,2例NR患者死于严重感染。6 例复发患者中,2例第1个疗程达到CR,2例第1个疗程达到PR,2例为NR。CR率为33.3%。 治疗组总CR率为60.7%,总有效率为82.1%。

  对照组22例初治患者中,11例达到CR,其中6例第1个疗程达到CR,5例第2个疗程达到CR;5 例达到PR,其中2例第1个疗程达到PR,3例第2个疗程达到PR;6例为NR。CR率为50.0%。 14例复发患者中,3例达到CR,其中2例第1个疗程达到CR,1例第2个疗程达到CR;3例达到PR ,其中2例第1个疗程达到PR,1例第2个疗程达到PR;8例为NR。CR率为21.4%。对照组总 CR率为38.9%,总有效率为61.1%。

  治疗组与对照组CR率差异有显著性意义(P<0.05),总有效率差异亦有显著性意义 (P<0.05)。IDA疗效优于MTN。

  两组毒副作用比较见表1。

表1 治疗组与对照组毒副作用比较

%

    毒副作用 治疗组(n =56) 对照组(n=36)

  髓

  抑

  制

发生 率 92.9 91.7
治疗前的白细胞数/×109*L-1 1.1~134(26.7) 1.7~168(21.4)
嗜中性细胞<0.5×109/L的天数 3~21(11.70) 3~17(8.22)
白细胞<4.0×109/L的天数 6~30(16.53) 3~24(12.64)

  他

  副

  作

  用

  发

  生

  率

恶心呕吐

89.3

94.4

乏力纳差 96.4 97.2
口腔溃疡 19.5 19.4
心悸胸闷 7.1 13.9
EKG、酶谱及心功能变化 3.6 8.3
肝功能损害 8.9 13.9
肾功能损害 5.4 13.9
脱发 44.6 38.9

  注:括号内数值为均数

  由表1可知,两组嗜中性细胞<0.5×109/L的天数和白 细胞<4.0×109/L的天数差异有显著性意义(P<0.05);治疗组的心悸胸闷 、肝功能损害的发生率低于对照组,但治疗组的脱发率则高于对照组。

  3 讨论

  IDA是柔红霉素糖苷基C4位置上甲氧基团被氢原子取代而形成的新的衍生物,这一 变化使IDA的脂溶性增加,半衰期延长〔2〕。IDA通过嵌入DNA双链的碱基对之间抑制 DNA链的延伸、复制的转录,还影响了拓扑异构酶的活性〔3〕。同时,IDA的代谢物4 -demethoxy-daunorubicinol同样具有活性,并能通过血脑屏障。因此,IDA具有持续抗肿 瘤作用。IDA为周期非特异性药物,与其他蒽环类药物没有交叉耐药性,与阿糖胞苷、长春 新碱、足叶乙苷等联合应用有协同作用〔4〕。本组结果显示,IDA治疗CR率为60.7 %(与文献报告〔5〕基本一致),MTN治疗CR率为38.9%,两组CR率差异有显著性 意义(P<0.05),IDA和MTN总有效率分别为82.1%和61.1%,差异有显著性 意义(P<0.05)。IDA的疗效优于MTN。

  IDA和MTN的主要副作用为骨髓抑制。IDA治疗后,嗜中性细胞<0.5×109/L和白细胞 <4.0×109/L的平均天数均长于MTN,两者差异有显著性意义(P<0.05)。ID A的骨髓抑制持续时间长于MTN。另外,IDA的髓外毒性很低,IDA因心脏累积而出现的胸闷心 悸发生率为7.1%,低于MTN的13.9%,与文献报告〔6〕相符。心肌酶谱、心 脏射血分数等,两组差异无显著性意义(P>0.05);而肝、肾功能中只有AST、ALT 、BUN和Cr等暂时性升高,停药后基本恢复正常。

  1996年,Chen等〔5〕用IDA/Ara-c治疗初治白血病患者26例,4例第2个疗程达到CR ,但半年后全部复发,建议将IDA第1个疗程诱导失败作为急性白血病预后差的因素之一。本 组中IDA初治者第2个疗程达到CR的3例均伴有严重的染色体异常,伴多条染色体断裂,其中2 例于5个月后复发,进一步证实了Chen等的建议。

  综上所述,我们认为IDA是抗癌谱广、效果可靠、髓外毒性小的抗肿瘤药物,如果加强支持 治疗,早期、足量应用,可减少骨髓抑制时间,并建议将IDA第1个疗程诱导失败作为急性白 血病预后差的指标之一。

(编辑 王铨)

  参考文献

  1,张之南主编.血液病诊断及疗效标准.天津:天津科学出版 社,1991.168~193

  2,Masaoka T,Agawa M,Yamade K,et al.Aphase Ⅱ compara tive of idarubicin plus cytarabine versus daunorubicin plus cytarabine in adult acute myeloid leuke mia.Semin-Hematol,1996,33(Supp 13):12~17

  3,吕焕章,耿宝琴.去甲氧柔红霉素的作用及疗效评估.国外医学合成药、生化药、 制剂分册,1993,3:151~154

  4,Archimbaud E,Jehn U,Thomas X,et al.Multicerter randomized plase Ⅱ tri al of,darabicin.vs mitoxantrone combined with VP16 and cytarabine for Induction/ consolidation therapy,fallowed a feasibility study of antologous peripheral bloo d stem cell transplantation in elderly patients with acute myeloid leukemia,1999 ,13:843~849

  5,Chen Y C,Lin S,Yao M,et al.Idnction therapy of newly diagnosed acut e nonlyphocytic leukemia with idarubicin and cytosine orabinoside-the Tai wan e xperience.Semin Hematol,1996,33(Supp 13):30~34

  6,Anderlini P,Ben Jauin R S,Rong F,et al.Idarubin cardiotoxicity:aretros pective study in acute myeloid leukemia and myelod ysplasia.J Din Oncol,1995,13: 2827~2834

(收稿 2000-03-10)


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