银屑病与白血病的关系——附33例报告

北京医科大学学报 1999年第1期第31卷 论著

作者：邱镜滢　张伟华　王德炳　付剑峰　何　琦　师　岩　陆道培

单位：北京医科大学人民医院血液病研究所,北京　100044；张伟华：山西医科大学第一医院

关键词：银屑病；遗传学；白血病；遗传学；白血病；病因学；染色体异常

　　摘　要　目的:探讨银屑病与白血病的关系。方法:对19例银屑病合并白血病患者的临床表现、血液学、骨髓染色体和14例初治的银屑病患者的外周血淋巴细胞染色体进行研究。结果:发现银屑病患白血病者中13例(13/19)有服用乙双吗啉或乙亚胺历史，其余为未经乙双吗啉和其他治疗者。银屑病患白血病者的临床表现、治疗效果及染色体结果与原发性白血病改变相类似。5例(5/14)未经治疗的银屑病患者外周血淋巴细胞染色体的超二倍体明显高于正常人。结论:银屑病易患白血病的病因除了与药物有关,体细胞的染色体不稳定性可能起重要作用。

　　中国图书资料分类法分类号　R758.63

Studies on the relationship of leukemia and psoriasis with report of 33 cases

　　QIU Jing-Ying^#, ZHANG Wei-Hua, WANG De-Bing, FU Jian-Feng, HE Qi, SHI Yan,　 et al

　　(#Institute of Hematology, People's Hospital, Beijing Medical University, Beijing　100044)

　　MeSH　Psoriasis/genet　　Leukemia/genet　　Leukemia/etiol　　Chromosome abnormalities

　　ABSTRACT　Objective: To investigate the relationship between the psoriasis and leukemia.Methods: The clinical, hematology and chromosome aberrations of bone marrow cells on 19 cases of psoriasis with leukemia and chromosome aberrations of lymphocytes of peripheral blood on 14 cases with untreated psoriasis were studied.Results: Of 19 psoriasis cases with leukemia, 13 patients were found treated with bimolane before and the others not taking bimolane. The psoriasis with leukemia was similar to de novo leukemia in its clinical feature and results of laboratory test. Hyperdiploid chromosome abnormality was seen in 5(5/14) untreated patients with psoriasis and significantly higher than normal.Conclusion: Besides drugs, chromosome instability of lymphocytes may play an important role in developing leukemia easily in a part of patients with psoriasis.

(J Beijing Med Univ, 1999,31:83-85)

　　70年代起，有关药物(如乙双吗啉等)使银屑病患者继发白血病的临床和实验报道逐渐增多，但从未用过药物的银屑病患者亦有患白血病的报道。本文对我院、所自1990至1996年间收治的银屑病后患白血病者的临床、血液学特点以及未经治疗的银屑病患者外周血淋巴细胞的染色体进行研究，旨在进一步探讨银屑病与白血病的关系。

　　1　病例与方法

　　1.1　病例

　　银屑病合并白血病患者19例,为1990～1996年我所住院病人。其中急性白血病17例,包括急性粒细胞性白血病(acute myeloblastic leukemia, AML)M₂ 10例、M₃ 6例、急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia, ALL)1例,慢性粒细胞性白血病(chronic myelocytic leukemia, CML)2例。男13例，女6例，平均37岁(21～64岁)。患者发生白血病前皆有银屑病史，≤2年者4例，3～10年者6例，11～15年者1例，16～20年者8例。13例有服用乙双吗啉(bimolane, BML)史，服药时间为5个月～10年，多为间断服用，总剂量74～932 g，其他6例仅服中药(乌龙丸、青黛丸),从未用过BML。急性白血病患者多数经形态学确诊、免疫学分型和骨髓染色体检测, 6例M₃患者中2例因中期分裂像少还分别进行PCR-M₃和染色体荧光原位杂交(FISH)分析。

　　银屑病初治患者14例，男10例，女4例，年龄20～57岁，均在本院皮肤科门诊确诊为寻常型进行期。近3年内未接受过放射诊断、化疗或抗癌药物治疗，近3个月内未患过病毒性疾病。

　　1.2　白血病治疗方案

　　诱导缓解方案：AML-M₂患者用柔红霉素＋阿糖胞苷(DA)或阿糖胞苷+米托蒽醌(AM)方案，M₃均用全反式维甲酸、部分病人加用小剂量三尖杉酯碱＋阿糖胞苷(HA)或羟基脲。ALL患者用长春新碱＋柔红霉素＋强的松(VDP)方案。CML患者用马利兰或羟基脲。强化治疗方案：M₂患者用DA、AM或阿克拉霉素＋阿糖胞苷(AA)或中剂量阿糖胞苷＋米托蒽醌。M₃患者用HA、DA、AM方案，部分患者用砷剂。ALL患者用大剂量氨甲喋呤或大剂量阿糖胞苷或环磷酰胺＋长春新碱＋阿糖胞苷＋阿霉素＋强的松等方案。1例CML完全缓解(complete remission, CR)患者在缓解期行异基因骨髓移植(allogeneic-bone marrow transplantation, Allo-BMT)。

　　1.3　染色体分析方法

　　1．3．1　银屑病合并白血病组　初诊时均取骨髓细胞，按2×10⁶～3×10⁶ml^－1细胞数接种于含20%(体积分数)小牛血清或20%(体积分数)自体血浆的McCoy's 5A培养液中，进行短期(24 h)培养。终止培养前2 h加秋水仙碱，终质量浓度为0.1～0.08mg^.L^－1。低渗、固定、染色体G显带为本室常规方法。每例至少分析30个以上中期分裂像，异常克隆按 ISCN 1978标准确定，对异常核型进行镜下绘图或拍照放大、剪排，至少分析3～5个核型。有2例M₃患者在CR时进行外周血加植物血凝素(phytohemagglutinin， PHA) 72 h培养。

　　1.3.2　银屑病组　取外周血加PHA(中科院生物制品研究所产品), 终质量浓度为0.1 g^.L^－1后, 在37℃温箱中进行72h培养,其余步骤与骨髓染色体制备方法相同。全部病例均行非显带和G显带分析。每例至少分析50个中期分裂像，光镜下至少绘制5个核型图，对镜下无法计数的超二倍体进行拍照、放大, 行染色体数目和结构分析。

　　2　结果

　　2.1　银屑病合并白血病组临床表现与血液学异常

　　急性白血病初治者17例，其中14例入院时有典型的银屑皮损，伴有发热者11例，贫血12例，出血11例，淋巴结肿大5例，肝肿大5例，脾肿大4例,胸骨压痛6例,合并DIC 10例,血红蛋白的中位数为78 g^.L^－1（50～123　g^.L^－1),白细胞的中位数为8.2×10⁹ L^－1(1.4×10⁹～35.1×10⁹ L^－1)，血小板的中位数为35×10⁹ L^－1(18×10⁹～83×10⁹　L^－1)。CML 2例，均有脾大，无肝大、发热、贫血、出血等症状。17例AL中15例获CR，包括AML-M₂ 8例，AML-M₃ 6例和ALL 1例, 未缓解M₂ 2例。CML 2例均获得CR,其中1例在CR期进行Allo-BMT后获得持久植活。

　　2.2　染色体分析结果

　　19例患者中16例有骨髓染色体结果，13例初治的AML中，10例(10/13)具有染色体异常，其中M₂ 7例(7/8)，M₃ 3例(3/4)。7例M₂具有t(8;21)的特异性染色体畸变，其中3例除t(8;21)外还有附加异常，分别为－Y(例7)，＋4(例2)，t(1;X)(例4)。3例M₃具有特异性的染色体畸变t(15;17)。2例CML患者皆具有t(9;22)，1例ALL为正常核型。

　　2.3　染色体克隆异常发生率与用BML的关系

　　11例用过BML者7例有染色体克隆异常,4例仅服中药者3例有克隆异常,二组比较无明显差异(P＞0.05)。

　　2.4　银屑病组外周血染色体结果

　　14例中8例的非整倍体明显增高,其中5例为超二倍体增高(占分析的中期分裂像数的7.1%～13%),超二倍体染色体数目为66～169条不等。3例为亚二倍体增高(分别占12%和17.1%), 染色体G显带分析均未发现克隆性的结构异常。

　　3　讨论

　　银屑病和白血病的关系一直为国内外有关学者关注。自从1981年Joshi等^［1］报道2例银屑病继发白血病以来，1985年至今国内报道BML治疗过的银屑病患者发生急性白血病的例数已逾200例^［2］。本所近7年收治有银屑病史的白血病病人约占同期收治的白血病病人的6%,且其中72%有服用BML和/或乙亚胺的历史。实验研究表明,BML和乙亚胺有明显的致微核作用及可诱使染色体纺锤丝断裂作用以及可致小鼠发生白血病^［3］。临床和实验室证据说明,部分银屑病患者其白血病很可能继发于BML和乙亚胺的治疗。

　　但是,本组和文献报道资料表明,有的长期服用BML并未发生白血病而有的短期服用即发生白血病,也有从未经BML或甚至未服任何药物的银屑病患者发生急性白血病的报道^［4］。银屑病发生白血病者其临床表现与治疗效果与原发性白血病无法区别。

　　诱变剂(致畸剂)引起的继发性白血病(secondary leukemia, SL)或称治疗相关(therapy related leukemia, TRL)性白血病者染色体异常多数表现为:(1)频发与继发性AL密切相关的－5/5q-或－7/7q-等非特异性克隆异常；(2) 多为复杂异常或高度复杂异常；(3)少见特异性的染色体异常如t(8;21),t(15;17)等。而本组银屑病发生急性白血病的骨髓染色体改变主要为：(1)多数为特异性克隆异常，未见上述SL的频发染色体异常；(2) 除少数病例的异常克隆涉及3～4条染色体外，多数的异常克隆为简单型，即只累及2条染色体之间的易位，这些均与继发性的白血病发生的染色体改变不同。虽然体外试验证明BML导致的染色体断裂和间期细胞的微核形成,迄今并无BML可导致骨髓细胞发生如15q23、17q11、8q22和21q22等染色体特异性断裂点的实验证据。上述结果提示,银屑病者发生白血病的原因不能完全用乙双吗啉治疗相关性白血病来解释。

　　多年来,不少学者关注银屑病本身是否有易患白血病的倾向。有研究表明部分银屑病患者自身的染色体存在不稳定性和DNA修复能力有缺陷。Nielsen等^［5］对10例重症银屑病患者的外周血的淋巴细胞进行核型分析发现其裂隙、断裂、双着丝粒染色体和无着丝粒断片的检出率明显高于对照组。本文对尚无任何白血病证据的未治银屑病患者体细胞的染色体研究结果发现8例(8/14)的患者异倍体明显高于正常人。表明这些患者的体细胞具有染色体不稳定性, 而体细胞染色体不稳定性往往可能造成细胞的增殖分化的异常并与体细胞恶性变或癌基因突变倾向密切相关,因此很可能是这部分患者易患白血病的原因之一。

　　综上,银屑病易患白血病的原因可能有下述3种原因:（1）部分继发于服用BML。对其致病机制需进一步探讨。（2）部分患者体细胞存在染色体不稳定性或DNA修复缺陷,这些患者可能正处于白血病前期。提示对银屑病患者,特别是进展期患者，有必要定期普查体细胞的染色体,对有染色体改变者有必要进行骨髓染色体和/或癌基因研究,并进行长期的临床追访。（3）部分患者在本身染色体不稳定性或DNA修复缺陷的基础上服用诱变剂可导致白血病发生。本文结果支持对银屑病患者禁用或慎用包括BML在内的任何诱变剂的观点。

　　(本研究得到本院皮肤科朱铁君主任等的支持和帮助，特此致谢。)

　　参考文献

　　1　Joshi R，Smith B, Phillips R H, et al． Acute myelomonocytic leukemia after Razoxane therapy. Lancet， 1981（12）:1343-1344

　　2　张茂宏，王学永，高连升，等.乙双吗啉所致急性白血病140例临床观察.中华内科杂志, 1993,32(10)：668-671

　　3　薛开先，王　苏，马国建，等．乙双吗啉诱发人淋巴细胞染色体畸变与微核形成的研究. 中华血液病杂志，　1991，12(6):321-322

　　4　Paslin D.Psoriasis without neutrophils. Int J Dermatol, 1990,29(1):37-40

　　5　Nielsen J,Zachariae H. Chromosome aberrations in severe psoriasis. Acta Derm Venereol (Stockh)， 1973，53:192-194

（1998-04-02收稿)