五个月短程化疗及六个月全程间歇方案治疗菌阳肺结核的临床对照研究

中华结核和呼吸感染 1998年第7期第21卷 论　　著

单位：全国肺结核短程化疗协作组

　　关键词： 结核；结核，肺；药物疗法

　　【摘要】　目的　考核利福喷丁(L)的疗效；缩短疗程或全程间歇以减少用药次数；观察全程应用吡嗪酰胺(Z)对疗效及毒副反应的影响。方法　以利福平(R)为对照，采用5个月疗程方案(Ⅰ组2SHRZ/3R₂H₂Z₂，Ⅱ组2SHRZ/3L₁H₂Z₂)、6个月全间歇方案(Ⅲ组2S₃H₃R₃Z₃/4L₁H₂Z₂，Ⅳ组2S₃H₃R₃Z₃/4L₁H₂E₂)，观察Z的全程应用结果，巩固期以乙胺丁醇(E)为对照。366例初治菌阳肺结核随机分入以上4组。结果　(1)339例完成疗程者中329例治疗成功，满疗程时痰菌阴转率Ⅰ～Ⅳ组分别为97.0%、94.1%、100.0%、97.2%。X线病灶有效率依序为96.0%、97.6%、100.0%和94.4%。5个月组与6个月组空洞关闭率分别为77%及76%。各组相互比较均无显著性差异(P＞0.05)，未见严重副作用。(2)305例完成3年随访，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ组细菌学加X线复发分别为2、3、6和3例。结论　本研究结果进一步证明L是长效、高效、安全、便于督导的新药；巩固期用Z无必要；现有基本药物合理联用有可能缩短疗程为5个月，值得进一步研究。

Controlled clinical trial on efficacy of 5-month regimens and whole course intermittent 6-month regimens in treating bacillary pulmonary tuberculosis

National Cooperative Group On Clinical Study of Pulmonary Tuberculosis (Report prepared by Chu Naihui, Yan Biya, Zhu Lizhen). 　Beijing Tuberculosis and Thoracic Tumor Institute, Beijing 101149

　　【Abstract】　Objective　To assess the therapeutic efficacy of rifapentine (L), to reduce the duration of treatment and the frequency of drug administration, and to observe the influence on efficacy and adverse reactions of using pyrazinamide (Z) through whole-course.Method　Two 5-month regimens respectively including rifampin (R) and L and two whole course intermittent regimens were designed as following: Ⅰ: 2SHRZ/3R₂H₂Z₂; Ⅱ: 2SHRZ/3L₁H₂Z₂; Ⅲ: 2S₃H₃R₃Z₃/4L₁H₂Z₂; Ⅳ: 2S₃H₃R₃Z₃/4L₁H₂E₂. A total of 366 newly-diagnosed bacillary pulmonary tuberculosis patients were admitted and randomly allocated.Result　339 cases completed the prescribed short course chemotherapy. The sputum conversion rates at the end of the treatment of groups Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ and Ⅳ were 97.0%、94.1%、100.0% and 97.2% respectively. X-ray resolution rates were 96.0%、97.6%、100.0% and 94.4% respectively. Cavity-close rates of the 5-month regimens and the 6-month regimens were 77% and 76%. Comparing the results among groups, there were no statistically significant differences (P＞0.05), and no obvious side-effect was found. 305 patients have been followed up for 3 years since completion of the chemotherapy. The bacteriological relapse and bacteriological relapse with deterioration on chest X-ray in groups Ⅰ、Ⅱ、Ⅲand Ⅳ were seen in 2,3,6 and 3 cases respectively.Conclusion　Domestic-made rifapentine is a long-acting, highly effective antituberculosis drug. It is unnecessary to use Z in continuation phase, and it is possible to shorten the duration to 5 months with the appropriate combination of essential drugs, which is worthwhile for further study.

　　【Key words】　Tuberculosis　　Tuberculosis, pulmonary　　Drug therapy

　　第三次全国结核病流行病学调查结果提示，我国结核病疫情仍很严重，继续探索适合我国国情的高效、简便及经济的结核病短程化疗(短化)方案，具有现实意义。本研究目的有三：(1)缩短疗程为5个月或全程间歇以减少用药总次数；(2)再考核国产利福喷丁(L)的疗效；(3)全程应用吡嗪酰胺(Z)及巩固期应用Z与乙胺丁醇(E)对疗效的影响。文中报告2组5个月方案和2组6个月全间歇方案满疗程时疗效及停药后3年的复发情况，并分析各组药物副反应。

　　对象与方法

　　1.选例标准：(1)初治菌阳浸润型肺结核患者，未曾用过抗结核药物治疗，痰镜检抗酸菌阳性；(2)年龄15～65岁；(3)无严重心、肝、肾疾患及肺外结核、精神病、糖尿病和癫痫病史，非孕妇。

　　2.治疗方案：入选的病例被随机分入以下四个组：Ⅰ: 2SHRZ/3R₂H₂Z₂; Ⅱ: 2SHRZ/3L₁H₂Z₂; Ⅲ: 2S₃H₃R₃Z₃/4L₁H₂Z₂; Ⅳ: 2S₃H₃R₃Z₃/4L₁H₂E₂。

　　全部入选病例均经全程督导的方式规律用药。每日给药剂量：S 0.75 g/d；H 0.3 g/d；Z 1.5 g/d；L一律采用每周1次，每次0.6 g；体重＜55 kg者：E 0.75 g/d，R 0.45 g/d；体重≥55 kg者：E 1.0 g/d，R 0.6 g/d。间歇给药剂量：S 0.75 g/d；R 0.6 g/d；L一律采用每周1次，每次0.6 g。体重＜55 kg者，H 0.6 g(周2次)或0.5 g(周3次)，E 1.5 g(周2次)或1.0 g(周3次)；体重≥55 kg者，H 0.7 g(周2次)或0.6 g(周3次)，E 2.0 g(周2次)或1. 5 g(周3次)，E 2.0 g(周2次)或1. 5 g(周3次)。

　　3.观察项目：(1)治疗前：①痰镜检抗酸菌及结核分支杆菌培养，有条件单位(下同)作药敏试验。②胸片。③肝功能。④血常规，血小板。⑤尿常规。(2)治疗期：①每月痰镜检查抗酸菌2次，结核分支杆菌培养1次。②每月胸透，满疗程时摄片。③每月查肝功能。④疗程末复查血、尿常规。⑤详细记录药物副作用。(3)随访期：①停药后1～3个月：每月连续查痰抗酸菌2次及培养和作药敏试验各1次。每月胸透。②停药后4～12月：每3个月末连续查痰抗酸菌及培养和作药敏试验，每3个月胸透1次，第6及第12月末摄胸片。③停药后第2及第3年：每6个月末连续查痰抗酸菌及培养和作药敏试验，每6个月胸透，每年末摄胸片。有症状者随时复查。

　　4.入选病例概况：Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ组各入选109、96、84、77例，共计366例，因不合作、药物副反应、经济困难等原因退组共计27例。Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ组完成疗程分别为101、85、82、71例。各组病变范围及有无空洞的例数较近似。治前做药敏试验211例：敏感病例Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ组分别为47、37、44、37例，共计165例；耐药病例为17、10、13、6例，共计46例。128例未做药敏试验各组依次为37、38、25、28例。

　　结果

　　一、治疗期情况

　　(一)痰细菌学改变：以连续2个月痰菌阴性且不再复阳为阴转。满疗程时阴转(涂阴培阴)情况见表1。各组结果相仿，相互比较均差异无显著性(P＞0.05)。

表1　满疗程各组痰菌阴转情况

　　(二)肺部病变X线改变：评定满疗程时胸片肺病变与治前比较的方法沿用1982年中华医学会结核病科学会修订的标准^［1］。全部339例均有病灶。满疗程时有7例不变，3例恶化，总有效率为97.1%。其中全吸收无残留病灶46例，全吸收加吸收≥1/2原病灶而属明显吸收者257例。各组X线病灶显效率及有效率差异均无显著性(P＞0.05)，详见表2。治后无1例空洞扩大或出现新空洞，满疗程时5个月组与6个月组空洞关闭率分别为72%与70%。空洞的缩小率分别为20%和26%，各组相互比较差异无显著性(P＞0.05)。

表2　满疗程时各组病灶变化

　　(三)药物副作用：全部入选366例均作为分析对象。各组副反应例数相仿。

　　1.实验室检查：(1)肝功能：6例发生肝功能异常，其中1例由Z、3例由R所致者退组。(2)血常规2例有异常表现，9例一度异常；血小板2例轻度异常，2例一度异常。均不影响原治疗。(3)尿常规仅1例一度异常而坚持治疗。

　　2.其它副作用：胃肠道反应共10例，其中3例退组。听力减退或平衡失调2例。皮疹4例，2例退组。关节疼痛5例，3例退组。视野缩小1例退组。发热6例，4例退组。

　　(四)原发耐药分析：165例治前痰菌敏感病例中，160例完成疗程时阴转157例，有3例失败。耐药46例中完成疗程45例，其中耐1种药物24例，全部治疗成功。耐两种及以上者21例，治末痰菌阴转17例，耐HS 2例、SE 1例、SRE 1例共4例失败。

　　二、三年随访情况

　　凡满疗程时痰菌阴转的治疗成功者为随访对象，共计329例。停药后随访3年，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ组分别为6、6、8和4例失访。其原因如下：外迁、长期外出、改变住地等无法联系者15例(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ组分别为6、3、4、2例)；自觉感觉良好或不想他人知道曾患结核病等理由拒绝随访4例(Ⅱ组2例、Ⅲ组2例)；4例自行服药而退出随访(Ⅲ组2例、Ⅳ组2例)；Ⅱ组1例死于非肺结核。合计329例中有24例未完成3年随访，失访率为7%。305例的随访结果如下：

　　(一)复发：凡符合下列情况之一者定为复发：(1)细菌学复发：痰结核分支杆菌培养阳性。(2)X线复发兼有细菌学复发，胸片出现病变恶化，并有痰结核分支杆菌培养或涂片阳性。(3)单纯X线复发：胸片示病变进展而痰涂片及培养均阴性。3年随访期内各组复发情况(见表3)：单纯X线复发1例，13例细菌学及X线复发，全部病例的总复发率为5%，各组相互比较差异无显著性(P＞0.05)。

表3　完成随访305例复发情况

　　(二)肺部X线恶化：随访3年胸片肺病变均与满疗程时胸片比较而评定其变化情况。

　　1.病灶变化(表4)：从表4可见除少数病例恶化外，随访中大多数的肺部病灶有不同程度的吸收。表中无病灶一栏系指满疗程时已全部吸收而无残留病灶，且在随访期亦不出现病灶者。稳定指病灶大小与满疗程时相仿，而密度增高。Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ组显效率分别为53%、42%、53%、54%，有效率依序为72%、73%、70%、74%。各组效果相近，相互比较差异均无显著性(P＞0.05)。

表4　随访3年的X线肺部病灶变化(例数)

　　2.空洞改变：此305例治前有空洞者143例(5月组78例、6月组65例)。满疗程时114例(5月组62例、6月组52例)关闭，随访3年空洞复张1例。5月组与6月组空洞关闭率分别为77%、76%。5月组与6月组比较差异无显著性(P＞0.05)。

　　 讨论

　　在全球结核病严重威胁着人类健康的严峻形势下，WHO建议并经国内外实践证实督导即直视下短程化疗(DOTS)是控制结核病流行的最重要措施^［2～5］。本文4组化疗方案总给药次数分别为88次(Ⅰ、Ⅱ组)、60次(Ⅲ、Ⅳ组)，均有利于督导管理。

　　一、短于6个月方案的可行性

　　在含L每周1次给药9个月短化方案取得满意疗效之后^［6］，本研究中设计含L 5或6个月方案。从各组满疗程情况来看，5个月组与6个月组的痰菌阴转速度和治愈率相仿。随访3年复发情况近似。比较两组综合疗效差异无显著性(P＞0.05)。表明以HR(L)Z为核心组成的方案短于6个月疗程是可行的。但本研究例数尚少，还宜继续探索。

　　二、再次验证L的高效长效

　　L是利福类衍生物，对结核分支杆菌的最低抑菌浓度(MIC)优于R。比较R每周2次给药Ⅰ组与L每周1次给药Ⅱ组满疗程时痰菌阴转率及随访3年Ⅰ、Ⅱ组复发率发现，两组间差异无显著性(P＞0.05)，全程间歇的Ⅲ、Ⅳ组均采用巩固期L每周1次给药而取得满意疗效。本研究中R引起发热4例、皮疹1例、恶心呕吐3例、食欲不振3例，而L仅有1例食欲不振，再次验证L不仅疗效优异，而且是高效长效、副反应发生率低、安全性大的抗结核药物。

　　三、短化中Z的应用

　　Z对酸性条件下生长菌群结核分支杆菌具有杀菌灭菌作用^［7］，对减少远期复发率起重要作用，但Z对肝功能影响常引起我国医患双方的顾虑。本研究中Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ组均为全程应用Z，仅占因药物致肝功能异常而退组4例中的1例，毒副反应并不多于R。Ⅲ组含Z与Ⅳ组含E方案的近远期疗效对比，提示全程采用Z并不必要，与香港^［8］报道的结果是一致的。据此我们认为Z是涂阳初治肺结核强化期的主药之一，而毋须继用于巩固期。

　　(初乃惠　严碧涯　朱莉贞执笔)

　　注：协作单位和人员：101149 北京结核病胸部肿瘤研究所(初乃惠、严碧涯、朱莉贞)；厦门市第二医院(叶志忠)；上海市结核病中心防治所(黄建生)；阳泉市第三人民医院(聂玉生)；上海市第一肺科医院(夏祥新)；河北省结核病防治院(李冀文)；哈尔滨市胸科医院(高玉清)；哈尔滨市结核病防治所(王风玲)；福州市结核病医院(林挺)；内蒙古自治区结核病院(乔纪复)；上海市第二肺科医院(黄芝芳、黄照华)；杭州市结核病防治所(钟济和)；沈阳市第一结核病医院(李向轩)；新乡医学院第一附属医院(程广新)；潍坊市第二医院(姜艳)；南京市胸科医院(张晨羲)；太原铁路分局太原结核病防治院(丁正国、王治英)；天津市肺科医院(苑松林)；空军获鹿医院(李延路)；重庆市肺科医院(刘知盛)；包头市第三医院(郎俊)；新疆医学院附属医院(何恩泉)；阜新市结核病医院(郭丽)；本溪钢铁结核病防治院(邹淑琴)

参考文献

　　1　中华医学会结核病科学会.肺结核化学疗法.中华结核和呼吸系疾病杂志，1982，6：381-384.

　　2　World Health Organization. WHO TB programme: WHO report on the tuberculosis epidemic 1995. Geneva: WHO, 1995.

　　3　Dolin PJ, Raoiglione MC, Kochi A. Global tuberculosis incidence and mortality during 1990-2000. Bull World Health Org, 1994, 72:213.

　　4　Weis SE. Universal directly observed therapy. Clin Chest Med, 1997, 18:155-159.

　　5　Rock D. Tuberculosis: A global emergency. Work, 1997, 8:93-94.

　　6　严碧涯，朱莉贞，张凤英.国产利福喷丁治疗肺结核的临床对照研究(附三年随访结果).中国抗生素杂志，1992，17：313-322.

　　7　严碧涯.肺结核化学疗法进展和动向.见：钟南山，府军，朱玉珏，等主编.现代呼吸病进展.北京：中国医药科技出版社，1994.471-474.

　　8　Hong Kong Chest Service/BMRC. Acceptability, compliance, and adverse reactions when isoniazid, rifampicin and pyrazinamide are given as a combined formulation or separately during three-times weekly antituberculosis chemotherapy. Am Rev Respir Dis, 1989, 140:1618-1622.

(收稿：1997-12-10　　修回：1998-02-24)