上海地区老年性痴呆用药的现状

长海药学服务 2001年第4期第卷

第二军医大学附属长海医院药学部 上海 200433　胡晋红；王卓

　　摘要： 老年性痴呆、脑血管疾病与恶性肿瘤被称为老年人致残、致死的三大疾病。随着社会老龄化的演变，老年性痴呆已经引起了世界各国政府及医学界的高度关注。我国卫生部已将其研究列入到“九五”老年医学研究的重点课题之中。

　　老年期痴呆分为阿耳茨海默病（Alzheimer's disease, AD）、脑血管性老年痴呆（cerebral vascular senile dementia, CVD）、混合型和其它型老年痴呆等，以前两者较常见。其发病机制目前并不十分清楚。有人观察到AD病人脑内的胆碱能神经元丧失，认为是一种重要的发病要素；更深入的研究认为其与遗传因素、β淀粉样蛋白、载脂蛋白及tau蛋白等有关[1]，但目前尚无确切结论。CVD是指各种原因造成的老年人脑血管障碍导致的脑细胞老化，继而使思考、运动等神经传递受阻引起的痴呆。

　　 随着对这种疾病的不断研究和综合治疗经验的积累，近年来其治疗药物的品种和用量也在不断发生变化。为考察上海地区此类疾病的药物治疗及用药状况，特对来自上海47家医院的用药情况进行调查和分析，总结用药中的特点，供同行参考。

　　1上海地区老年性痴呆的发病情况

　　上海市精神卫生中心1992年曾对城市、城镇、农村3379名老年人进行老年期痴呆的流行病学调查[1]。结果表明痴呆患病率为4.2%，其中AD3.2%，CVD0.8%。1997~1998年[2]对上海城乡55岁及以上的15904名居名进行的简易智能状态检查（MMSE）调查表明，城市居名的痴呆患病率为2.23%，农村居民的患病率为1.91%。近年上海市宝山区精神卫生中心[3]随机抽取该区1186名55岁以上的老人，发现老年痴呆33例(包括 AD和 CVD)，患病率为 2.78%（男性发病率3.18%，女性2.38%），其中AD0.93%，CVD0.42%，其它1.43 %。75～85岁患病率最高，以工人、农民、文盲人群患病率最高，婚姻中以离婚、分居者为甚，经济状况较差者患病率相对较高。

　　 北京医科大学精神卫生研究所对北京市西城区某街道6029名老人进行痴呆调查[4]，结果表明60岁以上老年期痴呆总患病率7.54‰，65岁以上患病率为10.26‰。其中，CVD患病率5.0‰，明显高于原发性退行性痴呆（PDD）的1.39‰。女性患病率（10.60‰）明显高于（4.60‰）。

　　 可见，老年性痴呆的患病率在各地的分布有较大的差异，但这也可能与所采用的评分和判定标准不同有关。但总的来说，其发病率随着年龄的增长而呈上升趋势。有资料表明，上海市调查的结果，55~59岁人群的患病率小于2%；60~69岁人群则由2%逐渐上升至接近10%；70~79岁，发病率基本相当；80岁以上人群中，发病率可上升至20%。可见，随着人口老龄化的深化，此类疾病的发病率将越来越高，对社会的影响也将越来越大。

　　2上海地区47家医院近3年老年性痴呆用药的调查

　　2.1 材料与方法统计上海市药品监督管理局科技情报研究所提供的1998年~2000年上海市47家医院用药消耗数据，分析三年来老年性痴呆用药情况，总结上海地区老年性用药的特点和现状。

　　2.2 用药品种1998年~2000年中，上海47家医院的老年性痴呆用药涉及品种较多。目前老年性痴呆的治疗药物主要用于改善病情、控制症状，许多药物在临床上还有其他用途，也有一些原来应用于其他疾病的药物也逐渐用于老年痴呆的治疗，因而很多药物对该疾病并无完全的代表性。本文仅根据目前该疾病治疗用药的主要方向，就其中较有代表性的4大类16种药物做考察，以调查这些药物的消耗趋势。这16种药物涉及45个商品名的47个规格的药品，分别产自44个药品生产企业，其中11家是外资企业，3年总消耗金额（按照平均价格计算，余同）为15400.88万元，见表1。

表1 老年性痴呆用药的基本情况

年份	药物数	商品名	生产厂家/国外厂家	包装规格数	消耗金额（万元）
1998年	14	36	34/10	35	4478.27
1999年	14	36	37/ 7	39	4779.93
2000年	15	37	38/10	39	6142.68
合计	16	45	44/11	47	15400.88

　　2.3 用药分类 将所调查的老年性痴呆用药分为与神经递质有关的药物、脑血管活性药物、脑代谢改善药物和神经营养因子等4大类，每类药物所调查的具体品种见表2。

　　2.4各品种的用量分析各种药物的用量（包括各种规格和剂型，单位g，脑活素ml）之间很难做出对比，但从各品种在3年中的用量变化（表2）可以看出，呈上升趋势的有石杉碱甲、拉莫三嗪、尼莫地平及阿米三嗪和萝巴新的复方制剂；呈下降趋势的药物包括尼麦角林、丁咯地尔、己酮可可碱、阿尼西坦及萘呋胺酯；其它品种的用量在3年中的变化无明显趋势。其中多奈哌齐是2000年始开始应用的品种；萘呋胺酯在2000年无应用。

　　2.5各品种的消耗金额分析从各品种的平均消耗金额（平均价格×用量）来看，3年中呈上升趋势的有石杉碱甲、拉莫三嗪、尼莫地平、丁咯地尔、吡拉西坦、阿米三嗪和萝巴新；呈下降趋势的有尼麦角林和阿尼西坦；其它品种的变化无规律，基本稳定（见表2）。

表2 老年性痴呆用药的分类及消耗情况的年度分布

　　*注：其中脑活素的用量单位为ml。

　　3 讨论和分析

　　3.1老年性痴呆用药正向多靶位发展[5，6]

　　目前，AD的发病机制尚无定论，但是随着对病因及发病机制研究的深入，其治疗的多靶位成为可能。早期神经化学研究表明，AD患者的脑组织中乙酰胆碱酯酶(AchE)活性丧失，这使先前的研究主要着眼于维持退化的胆碱能神经元功能的药物。因而目前临床使用相对比较成熟的药物多为乙酰胆碱酯酶抑制剂（ACEI），上海地区近年来的情况也不例外。但这些治疗方法只是缓解疗法，用于疾病的早期阶段胆碱能排出量仅中度受损的情况，但不会减轻神经细胞的退化，也不会对疾病的进程有所改善。

　　近年来，随着人们从分子水平对AD病因及发病机制的研究，出现了众多有效或可能的新治疗途径。例如，改善胆碱能神经元功能的药物除ACEI外，尚可从增加乙酰胆碱合成、减少胆碱分解出发，还可从寻找有效的突触后受体激动剂出发；而通过阻滞位于受侵袭的突触前神经元上的电压敏感性钾通道，也可达到增加受损神经元生理性地释放神经递质的目的，成为AD的对症疗法之一。

　　 在AD患者的大脑中，皮质皮层和离皮层途径的锥体细胞发生了神经纤维混乱和退化。据认为这些锥体细胞以谷氨酸为兴奋性递质。这些神经元受损、功能丧失时会导致AD的症状；但若功能过强，则会产生兴奋性毒性，引起神经元死亡、造成多种神经退化性疾病。因而谷氨酸调控剂也是一类较新的治疗药，其代表药物有拉莫三嗪、美金刚胺等。前者已在上海地区临床应用。

　　已有报道5-HT3拮抗剂奥丹西隆(Ondansetron)可增强与老年有关的记忆力受损病人的记忆力，认为5-HT与胆碱能神经元之间也有一定的联系，选择性的某些5-HT拮抗剂对缓解AD的症状有一定的意义。

　　血管活性物质对AD和VCD的治疗均有意义，因而所调查的药物品种和使用量均较多，但这些药物还可以用在其它一些疾病上，所以与老年性痴呆疾病的特异性并不够强。

　　另外，氧化应激被认为是AD的发病因素之一，因而抗氧化剂（如大剂量的维生素E、维生素C和β胡萝卜素等）被认为可保护神经元抵抗Aβ蛋白的侵害作用。单胺氧化酶B（MAO-B）在脑内参与生物源性脱氨基作用，形成神经元毒性物质——氧自由基，因而MAO-B抑制剂可减少自由基的产生，起到治疗AD的作用。丙戊茶碱（propentofylline）作为一种神经元胶质细胞调节剂，被认为可抑制小胶质细胞的神经毒，减少氧自由基的形成，增加神经生长因子（NGF）的释放，因而可改善AD或CVD的症状。

　　从防止或推迟AD疾病进展的角度，雌激素替代治疗（ERT）、长期服用非甾体抗炎药（NSAIDs）及一些能影响β-淀粉样蛋白形成的药物均在应用和开发之中，基因治疗也将成为未来的方向。

　　3.2各种因素对老年性痴呆用药的影响

　　3.2.1药物特点与用药 虽然老年性痴呆用药的品种越来越多，但从本次调查看来，上海地区的用药范围仍然有限，主要集中在ACEI和一些血管活性药物。仅从与神经递质有关的药物来看，共4种药物，主要为ACEI，只有拉莫三嗪一种属于谷氨酸受体调控剂。但从消耗金额看，此类药的应用正处于上升阶段。

　　从具体品种来看，第一代ACEI他克林（四氢氨基吖啶，THA）因其对外周胆碱能刺激和对肝脏的毒性，使应用受限。1996年底美国FDA批准第二个ACEI安理申（多奈哌齐）上市，这种药物因不是吖啶类衍生物，因而没有肝毒性；对中枢胆碱酯酶有选择性，因而比前者的外周副作用少，广泛应用于美国临床，上海地区也从2000年起投入了临床。我国研究者从石杉属植物中提取的新生物碱石杉碱甲也被认为具有中枢选择性而用量及金额都逐年上升。FDA批准的第三个用于老年性痴呆的ACEI艾斯能（重酒石酸卡巴拉汀，rivastigmine tartrate，Exelon），是一种新型“假性不可逆性”脑内乙酰胆碱选择性抑制剂，几乎完全不经过肝脏细胞色素p450系统代谢。因而肝脏的不良反应比前两者更小，但国外学者仍建议在增量期进行剂量个体化。目前此品种刚刚打进中国市场，尚未广泛使用。另一种过去主要用于重症肌无力的ACEI加兰他敏，目前也被用于AD的治疗，但用量尚不稳定。

　　3.2.2 药品价格及医保属性药品价格无疑是影响药品选用及用量变化的重要因素。对第一类4种药物的平均日用药费用（指本次调查中某药物的平均总金额/该药用于老年性痴呆的平均日用药剂量）做考察，可见多奈哌齐的日用药费用最高，其次为加兰他敏，而石杉碱甲和拉莫三嗪则较低（见表3），价格高的品种用药量相对较少，价格低的品种用药量较高，这也可以从这4种药物的用药量中看出。为了较准确地比较各品种的用药量，我们将各品种的用药量（g）除以其用于老年性痴呆的平均日用药剂量（相当于DDD），得到各品种间可比的相对用药量（相当于DDDs），如表3所示，我国开发出的石杉碱甲用量最大。

　　随着医疗保险制度的推行，医保是否可报销也成为影响临床用药的重要因素。上海市医保可报销的品种石杉碱甲用量最大，而其它自费品种则用量较小。但拉莫三嗪因为价格较低，用量仍然较大。加兰他敏的用量最小，可能因为价格相对较高，且仍然属医保外品种，使用量受到限制。

表 3 药品价格及医保属性对与神经递质相关药物用量的影响

药品通用名	日剂量（g）	日药费（元）	DDDs	医保属性
多奈哌齐	0.01	45.83	1800.00	自费
石杉碱甲	0.0004	10.74	691190.00	可报
加兰他敏	0.06	19.68	35.42	自费
拉莫三嗪	0.1	3.98	7950.00	自费

　　3.3 提高对老年性痴呆的认识，加强老年性痴呆的综合治疗

　　 虽然上海及我国其它地区的流行病学调查显示的结果差异较大，但我国、特别是上海已经逐渐步入老年化社会。老年人口的增加，势必使老年性痴呆的患者增加，因此强化对老年性痴呆的认识和研究，应该也正在受到各国的重视。

　　 从临床了解的情况显示，由于该病常常是慢性起病的，因此不论是患者本身、还是医生以及有关部门对其的早期预防和发现都不够重视，因而延误了疾病的诊断和治疗。最先进入老年化社会的日本也不例外[7]。上海市近三年老年性痴呆用药消耗金额分别占总用药金额的2.57%，2.40 %和2.41 %，不但用药量较低，而且并无上升趋势，一个重要原因就是医患双方对该病的认识还不够。

　　 对老年性痴呆的治疗应该是综合性的[8]，它包括社会、心理、康复、药物等各个方面，而这些方面又是相互影响、相互制约的。正确深入研究和了解这种疾病，才能使其治疗更加有效。目前正在临床应用的药物多集中在针对乙酰胆碱能神经元活性的调节上，这种治疗主要适应于早、中期疾病和缓解症状。而痴呆是一种持续性疾病，其诊断至少要4~6个月后才能诊断，因此开发和应用基于该疾病分子水平机理的能影响疾病发展进程药物将是今后发展的方向。临床医生、包括非老年病科的医生也应及时掌握该领域的新理论和新药物，在临床上及时发现和诊断老年性痴呆，并且积极应用新型药物，推动该研究的深入。

　　 我国目前应用的此类药物国外进口品种占有很大比例（见表1），部分仿制药品的价格尚偏高，这严重限制了大批新药投入临床使用。因此，开发具有自主知识产权的新药和国产的新药将会促进我国对该疾病的研究和治疗。目前国内正在研究应用的一些天然药物及含这些成分的中成药将会体现出我国在此方面的特色和优势。随着一些药品价格的逐渐降低，使医疗保险范围的扩大成为可能，间接地也会促进新药的临床广泛应用。