Kaletra

　　【药物名称】Kaletra

　　【分子式成分】洛匹那韦（lopinavir）和利托那韦（ritonavir）。

　　【制剂规格】胶囊为橙黄色明胶软胶囊，每粒含洛匹那韦133.3mg，利托那韦33.3mg。

　　口服液为淡黄色至橙色溶液，每5ml含洛匹那韦400mg，利托那韦100mg为42.4%乙醇溶液。

　　【药理毒理】（美）Abbott公司研制开发，2000年9月在美国首次注册并上市。

　　本品为含有两种蛋白酶抑制剂的复方制剂，可与HIV蛋白酶上的活性位点相结合，进而破坏酶的正常功能，最终导致形成不成熟的无感染性的病毒体。本品的抗病毒活性完全归功于洛匹那韦。洛匹那韦经肝细胞色素P450 CYP3A代谢，利托那韦为CYP3A4强抑制剂，能可逆性地抑制P450，使洛匹那韦的代谢受遏，从而增加洛匹那韦的血浆药物浓度，使之大大超过对多株HIV毒株的抑制浓度，包括对其它蛋白酶抑制剂（PI）耐药的某些毒株。

　　本品可有效治疗耐多种PI的HIV毒株。但是，无法抑制HIV RNA水平高、多种（＞5种）基因型耐药突变株或基线时高水平表型耐药毒株的HIV感染。

　　【临床评价】一项在653例未经治疗的病人中进行的随机双盲多中心研究中，病人在接受司他夫定（30或40mg，一日2次，按体重调整）和拉米夫定（150mg，一日2次）的同时，随机接受本品（400/100mg，一日2次，327例）或奈非那韦（nelfinavir，750mg，一日3次，326例）。病人基础CD4T细胞数平均为259/mm³，基础病毒负荷平均为79000拷贝/ml。24周治疗后，HIV RNA低于400拷贝/ml的，本品组为79%，奈非那韦组为70%（P=0.016），低于50拷贝/ml的分别为65%和60%。CD4T细胞数分别增加154和150/mm³。两组各有3例病人尽管HIV RNA水平低于可检测阈，但仍确诊新的AIDS。48周治疗后HIV RNA低于50拷贝/ml的两组分别为67%和52%。在血浆病毒负荷＞400拷贝/ml的病人中，奈非那韦组64例病人中20例（31%）出现基因型耐药，本品组31例中均未出现。

　　一项在100例未经治疗的病人中进行的随机盲法多中心研究评估了本品不同剂量的安全性、耐受性和抗病毒活性。病人随机分为两组，组I（49例）200/100mg，一日2次，组II（51例）400/200mg，一日2次。两组同时还接受司他夫定（30或40mg，一日2次）和拉米夫定（150mg，一日2次。在48～72周期间，病人转用标签公开的本品400/100mg，一日2次。病人基础CD4T细胞数平均为338/mm³，基础病毒负荷平均为79433拷贝/ml。72周治疗后，HIV RNA低于400拷贝/ml的为80%，低于50拷贝/ml的为78%，CD4T细胞数平均增加256/mm³。96周治疗后，HIV RNA低于50拷贝/ml的为78%，CD4T细胞数平均增加290/mm³。

　　一项在70例病人中进行的随机盲法多中心研究中，使用了两种剂量本品（400/100mg和400/200mg，均为一日2次）。所有病人以前使用过1种PI，但未使用过非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTI）。病人同时接受奈韦拉平（200mg，一日2次）加两种NRTI。基础CD4T细胞数平均为372/mm³，基础病毒负荷平均为10000拷贝/ml。57例具表型资料，其中63%（36例）对基础PI表型耐药，32%（18例）至少对已批准的4个药中的3个交叉耐药。72周治疗后，HIV RNA低于400拷贝/ml的为75%，低于50拷贝/ml的为58%，CD4T细胞数平均增加174/mm³。96周治疗后，HIV RNA低于50拷贝/ml的为49%，CD4T细胞数平均增加188/mm³。

　　一项在100例6个月至12岁的儿童中进行的开放性多中心研究中，所有病人均未用非核苷类抗逆转录酶抑制剂（NNRTI）治疗过。病人随机接受230/57.5或300/75mg/m²本品。未用抗逆转录病毒药治疗过的病人（44例）同时还接受司他夫定（一日2mg/kg）和拉米夫定（4mg/kg，一日2次，最高为150mg，一日2次）。用抗逆转录病毒药治疗过的病人同时接受奈韦拉平（7mg/kg，每12小时1次）加两种NRTI。3周后经对安全性、疗效和药动学分析后，所有病人继续接受300/75mg/m²本品。基础CD4T细胞数平均为838/mm³，基础病毒负荷平均为50118拷贝/ml。24周治疗后，HIV RNA低于400拷贝/ml的，两组分别为82%和66%，CD4T细胞数分别增加328和335/mm³。没有病人因本品不良反应而停药。唯一的药物相关性不良反应为出疹，2%以上的儿科病人发生这一中至重度的不良反应。

　　【药 动 学】

食物可增加本品的吸收和生物利用度。

　　本品400/100mg，一旦2次可使洛匹那韦血浆浓度24小时保持恒定。本品可有效对抗耐利托那韦的HIV毒株，抗HIV蛋白酶的Ki为1.3pmol/L。

　　【适 应 证】HIV/AIDS感染的治疗。亦可与其它抗逆转录病毒药物联用于成人和6个月以上儿童的HIV感染治疗。

　　【不良反应】本品一般易于耐受，最常见的不良反应为腹泻（13.8%～23.8%）、恶心（2.2%～13.5%）、无力或疲劳（3.4%～7.1%）、头痛（1.6%～7.1%）、粪便异常（0～6.0%）、呕吐（1.6%～4.8%）、腹痛（1.1%～4.8%）、出疹（0.6%～3.6%）、失眠（1.1%～2.4%）和疼痛（0.7%～2.4%）。其它还有转氨酶活性增高（肝功能测试异常）、甘油三酯和总胆固醇水平增高、高血糖症和身体脂肪分布改变等报道。亦有致命性胰腺炎和增加血友病患者出血的报道。值得注意的是，临床研究中，约1/4病人有严重或致命的实验室检测异常。

　　【相互作用】本品可较大程度增高胆固醇和甘油三酯水平，故治疗前和治疗期间需要监测。

　　已有对本品交叉耐药的报道，但对本品耐药的基因突变点尚未确定。已分离到对本品敏感性降低的毒株。

　　本品经细胞色素P450代谢，可抑制CYP3A4的活性，在较低程度上抑制CYP2D6的活性。本品可增加或延长经这些途径代谢的许多药物的疗效和不良反应。因此，本品禁与下列药物联用：氟卡尼、普罗帕酮、阿司咪唑、特非那定、麦角生物碱（去羟麦角胺、麦角新碱、麦角胺、甲麦角新碱或二血卟啉醚）、西沙必利、匹莫齐特、咪达唑仑、三唑仑、洛伐他汀和辛伐他汀。本品会增加其它常用药物的血清浓度，如西地那非，克拉霉素，硝苯地平和利福布汀。长期治疗可能诱导CYP3A4。

　　本品还会降低以雌激素为基础的口服避孕药和美沙酮的血药浓度。

　　与利福平或金丝桃（黑点叶金丝桃，Hypericum perforatum）合用，会降低本品的疗效。

　　本品与西地那非合用时，后者限量为每48小时25mg；与去羟肌苷联用时，后者必须在本品给药前1小时或给药后2小时使用。

　　本品与利福布汀、双硫仑、甲硝唑和皮质激素有相互作用，共同使用时需调整双方的剂量。

　　本品有可能降低齐多夫定和阿巴卡韦（abacavir）血浆浓度，但尚未经临床确证。

　　【用法用量】胶囊　成人一日2次，每次3粒，日剂量为6粒。与食物同服。

　　口服液　成人一日2次，每次5ml，日剂量为10ml。

　　当对已治疗过的患者与依发韦仑（efavirenz）或奈韦拉平联用时，剂量为一日2次，每次4粒或6.5ml。

　　儿童　按体重调整剂量，7～15kg的为12mg/kg，15～40kg的为10mg/kg，每次最大剂量为400/100mg。当怀疑对洛匹那韦出现耐药性而与依发韦仑或奈韦拉平联用时，剂量可增加至533/133mg，每日2次。

　　【注意事项】食物可增加本品的吸收，故本品应在就餐或吃点心时服用。

　　对本品过敏者禁用；肝受损者慎用。