二脱氧肌苷
【药物名称】二脱氧肌苷 Didanosine
【药物别名】惠妥滋 Videx
【分子式成分】去羟肌苷的化学名为2，3- 双脱氧次黄嘌呤核苷，为白色结晶粉末，其分子式为C10H12N4O3，分子量为236.2。
【制剂规格】去羟肌苷在25℃（pH=6）时的溶解度约为27.3 mg/mL，在酸性溶液中不稳定，如在pH<3和37℃时，2分钟内就有10％的去羟肌苷降解为次黄嘌呤。
去羟肌苷咀嚼/分散缓冲片为圆形，类白色至淡桔/黄色，表面有斑点，橙味，一面刻有“VIDEX”字样，另一面刻有产品的规格，有25、50、100、150和200 mg等规格，每片中所含的缓冲剂为碳酸钙和氢氧化镁，此外尚含无活性成分天冬酰胺、山梨醇、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁等。所有剂型都应贮藏于密闭瓶中，15-30℃保存。片剂用水溶解后，可在室温中保存1小时。口服缓冲粉剂用水溶解后，可在室温中保存4小时。小儿口服粉剂配成混合液后应贮存于冰箱内，2-8℃下最多可保存30天。
去羟肌苷缓冲粉剂为单剂量，儿童安全的铝箔包装，有100、167和250 mg几种规格，内含枸橼酸-磷酸缓冲剂（包括磷酸氢二钠、枸橼酸钠和枸橼酸）和蔗糖。去羟肌苷小儿口服粉剂有4盎司和8盎司两种玻璃瓶装规格，分别含有2 g和4 g去羟肌苷药粉。
【药理毒理】能抑制HIV的复制。在细胞酶的作用下转化为具有抗病毒活性的代谢物双去氧三磷酸腺苷(ddATP)，为人类免疫缺陷病毒(HIV)复制抑制剂。其作用机制与齐多夫定相似。对进行性HIV感染者，如不能耐受齐多夫定(Zidovudine)，或有明显的临床或免疫上的恶化时改用本品，会有某些改善。微生物学 体外HIV敏感性：使用HIV-1感染的成淋巴细胞系和单核细胞/巨噬细胞培养，测定本药体外抗病毒活性。在成淋巴细胞系，50%抑制病毒复制的药物浓度（IC50）范围在2.5-10 μM之间（1μM=0.24 μg/mL）。同样，对于单核细胞/巨噬细胞培养，IC50范围在0.01-0.1 μM之间。尽管体外HIV对去羟肌苷的敏感性已确定，去羟肌苷对人体内HIV复制的抑制作用尚不明确。
耐药性：从体外和经去羟肌苷治疗的病人中都分离出了对去羟肌苷敏感性减弱的HIV-1病毒。对去羟肌苷治疗的病人中分离出的HIV病毒进行遗传分析，发现其逆转录酶中有三个氨基酸发生了突变，即K65R、L74V和M184V。临床分离株L74V的突变发生率最高。对接受去羟肌苷单药治疗6-24个月的60例病人（其中有些患者先前曾接受过齐夫多定治疗）中分离出HIV-1病毒进行表型分析发现，60个患者中有10个患者，其病毒对去羟肌苷的体外敏感性减弱了10倍。临床上分离出的敏感性降低的病毒，或多或少都发生了与去羟肌苷相关的突变。至于遗传型与表型在临床的相关性，目前尚未确定。
交叉耐药：经齐夫多定和去羟肌苷联合治疗后，39例病人中分离出HIV-1病毒，其中有2例在体外对齐夫多定、去羟肌苷、扎西他滨和拉米夫定的敏感性降低。这些分离出的病毒在逆转录酶中有五个突变，即A62V、V751、F77L、F116Y和Q151M。这些发现的临床意义尚不明确。
毒理学 小鼠和大鼠的为期大于90天的长期毒性实验中发现，当去羟肌苷剂量相当于人的吸收剂量的1.2-12倍时，引起剂量-限制性骨骼肌肉毒性。而在狗的长期毒性实验中，未发现此毒性。目前尚不明确此发现与人服用去羟肌苷是否会发生肌肉病变的相关性。然而，已有报道服用本药或其它核苷类药物会发生肌肉病变。
临床研究 联合用药：为期48周的开放随机研究入选了756个初次接受治疗的患者，比较本药（400 mg qd）、司坦夫定和nalfinavir合用，与齐夫多定、拉米夫定和nalfinavir合用的治疗情况。387例患者的研究结果表明，经24周治疗后，血清HIV的RNA水平低于每毫升400个复制数和CD4细胞增加的患者比例相似。另外，多中心开放、随机的临床研究STAR2，对205名首次接受治疗的患者比较了本药加用司坦夫定和茚地那韦与齐夫多定加用拉米夫定和茚地那韦两种治疗方案，结果显示，在48周内，无论是HIV的RNA抑制程度，还是CD4细胞的增加，两种治疗方案作用相同。
单一疗法：两项随机双盲研究分别入选了617例和913例有HIV症状或已接受治疗1年以上的病例，比较本药（每日2次）和齐夫多定（每日3次）的疗效。结果表明，在初次接受治疗的患者中，两者对HIV疾病的进展作用相同 ；接受本药治疗的患者死亡率为26%，接受齐夫多定治疗的患者死亡率为21%。先前接受过齐夫多定治疗的患者，转为去羟肌苷治疗，其HIV疾病进展和死亡率（32%）比齐夫多定（41%）低。然而，两组的存活率相同。
另有一项随机双盲研究入选了831例儿童患者，这些患者已接受齐夫多定（180 mg/m2，每6小时1次），去羟肌苷（120 mg/m2，每12小时1次）或齐夫多定（120 mg/m2，每6小时1次）加用去羟肌苷（90 mg/m2，每12小时1次）一年半以上的治疗。与齐夫多定单药治疗比较，本药治疗或本药与齐夫多定合用的患者，其HIV疾病的进展和死亡率较低。
【药 动 学】去羟肌苷吸收迅速，口服给药后一般在0.25-1.5 hr内达血药峰浓度。在50-400 mg剂量范围内，去羟肌苷的血浆浓度与剂量成正比。稳态药物代谢动力学参数与一次给药的数据无明显差异。体外试验表明，去羟肌苷与血清蛋白的结合率弱（<5%）。体外和动物实验表明，去羟肌苷在人体内的代谢与内源性嘌呤的代谢一样。
食物对去羟肌苷吸收的影响：用餐2小时以后服用去羟肌苷片剂，去羟肌苷的血浆峰浓度（Cmax）和药时曲线下面积（AUC）降低55%。用餐30分钟以前服用去羟肌苷片剂，其生物利用度无明显变化。因此，应在用餐30分钟以前或在用餐2小时以后，空腹服用本药。
肾功能不全：建议对肌酐清除率降低或在接受血透治疗的患者调整本药的用量。有两项研究表明，随着肌酐清除率降低，口服去羟肌苷的表观清除率下降，而终末清除半衰期相应延长。口服后，在腹膜透析液中，未检测到去羟肌苷（n=6） ；3-4 小时内，血液透析液的去羟肌苷回收率从0.6%-7.4%（n=5）。去羟肌苷的绝对生物利用度不受透析影响。
儿童：本药在儿童的药代动力学研究是在平均年龄为0.71-18.9岁的HIV感染儿童中进行的（见表1）。总的来说，大于0.7岁的儿童，其去羟肌苷的药代动力学与成人的相同。在80-180 mg/m2的口服剂量范围内，去羟肌苷的血浆浓度与剂量成正比。
老年人：尚未研究在大于65岁的患者中，去羟肌苷的药代动力学。
性别：尚未研究在不同性别的患者中，去羟肌苷的药代动力学。
【适 应 证】与其他抗病毒药物联合使用，用于治疗Ⅰ型HIV感染。 艾滋病的治疗
【不良反应】本品的严重毒性是胰腺炎，其他重要的毒性还有乳酸性酸中毒，脂肪变性重度肝肿大，视网膜病变和和视神经炎，以及外周神经病变。在临床实验中，发生率较高的不良反应有腹泻、神经病变、皮疹/瘙痒、腹痛、胰腺炎、头痛、恶心、呕吐。在临床实验中，发生率较高的实验室异常有：SGPT或SGOT升高（大于正常上限值的5倍）、碱性磷酸酶升高（大于正常上限值的5倍）、淀粉酶升高（大于正常上限值的1.4倍）、尿酸升高（>12 mg/dl）、胆红素升高（大于正常上限值的2-2.6倍）、脂肪酶升高（大于正常上限值的2倍）。
临床发现：本药被批准使用后，经常报告的较严重的不良反应如下（因这些不良反应均为自愿报告，总样本数不明，无法计算发生率）：
全身反应-脱发、过敏反应、无力、疼痛、寒战和发热。
消化系统-厌食、消化不良和腹泻。
外分泌腺-胰腺炎、唾液腺炎、腮腺肿大、口干、眼干。
造血系统-贫血、白细胞缺乏症、血小板缺乏症。
肝脏-乳酸性酸中毒和肝脏脂肪变性，肝炎和肝功能衰竭。
代谢-糖尿病、高血糖或低血糖。
肌肉骨骼系统-肌肉疼痛（伴有或不伴有肌酸磷酸激酶升高）、引起肾功能衰竭而需血液透析的横纹肌溶解，关节痛和肌肉病变。
儿童患者中发生的不良反应及严重的实验室检查异常的类型和发生率均与成人的相同。
【相互作用】药物的相互作用研究表明，本药与daspone、洛哌丁胺、甲氧氯普胺、nevirapine、雷尼替丁、利福布丁、利托那韦、司坦夫定、磺胺甲噁唑、甲氧苄啶和齐夫多定，在药代动力学上均无临床相互作用。其中，与氨苯砜、nevirapine、利福布丁、利托那韦、司坦夫定和齐夫多定相互作用的研究是多剂量研究 ；与洛哌丁胺、甲氧氯普胺、雷尼替丁、磺胺甲噁唑和甲氧苄啶是单剂量研究，其稳态动力学的相互影响不明。
本药与已知对胰腺有毒性的药物合用，会增加胰腺毒性，因此，必须格外谨慎。只有当无其他治疗方案或必须合用时，方可采用。
别嘌醇： 给予两个肾功能减退的患者（肌酐清除率分别为15 和18 mL/ 分）单剂量200 mg的去羟肌苷与别嘌醇（300 mg/日）同时使用，去羟肌苷的AUC增加了4倍。对肾功能正常者，别嘌醇对去羟肌苷药代动力学的影响不明。
抗酸药：服用去羟肌苷咀嚼/分散片或小儿口服粉剂，同时服用含镁或铝的抗酸药，两者的抗酸成分会加重不良反应。
吸收受胃中酸度影响的药物，如酮康唑和伊曲康唑需至少在服用本药前2小时服用。
更昔洛韦：在服用更昔洛韦前2小时或同时服用本药，后者稳态AUC将增加至111±14%（n=12）。在服用更昔洛韦前2小时服用本药，前者的稳态AUC减少21±17%，而同时服用对更昔洛韦的AUC无影响（n=12）。
喹诺酮类抗生素：因抗酸成分如镁、钙和铝会降低环丙沙星的血浆浓度，本药应在服用环丙沙星后2小时或前6小时服用。在8例HIV感染的患者中，当环丙沙星在服用去羟肌苷咀嚼/分散片2小时前服用，环丙沙星的稳态AUC下降26%（95%可信限为14%，37%）。在12例健康受试者中，同时给予环丙沙星和去羟肌苷安慰剂，前者AUC下降15倍。有一个受试者在服用去羟肌苷安慰剂前服用环丙沙星，后者的AUC减少50%以上。抗酸成分如镁、钙和铝会降低喹诺酮类抗生素的血浆浓度，若需要与本药合用时，应参阅有关说明书，以决定两药使用的间隔时间。
其他抗病毒药物：同时服用本药会显著降低delaviridine（20%）和茚地那韦（84%）的AUC，因此，应在服用本药前1小时给予delaviridine和茚地那韦。nelfinavir在服用本药后1小时给药，同时进少量食物，前者的药代动力学不受影响。
【用法用量】成人：体重≥60 kg者，片剂的推荐剂量为200 mg bid或400 mg qd，缓冲粉剂为250 mg bid。体重<60 kg者，片剂的推荐剂量为125 mg bid或250 mg qd，缓冲粉剂为167 mg bid。
儿童： 推荐剂量为120 mg/m2，每日2次。儿童每日1次的治疗方案尚未确定。
本药应在餐前至少30分钟给药，或在进食2小时后空腹服用。无论是每日1次还是每日2次，为提供足够的缓冲液以防止去羟肌苷在胃内被酸降解，每次至少应服用2片相应的剂量。200 mg规格的片剂只用于每日1次治疗方案。为避免胃肠道不良反应，每次用量不应超过4片。
肾功能损害者 推荐剂量如下：
肌酐清除率>60 mL/分，体重≥60 kg者，给予片剂400 mg qd或200 mg bid（缓冲粉剂250 mg bid），体重<60 kg的患者，给予片剂250 mg qd或125 mg bid（缓冲粉剂167 mg bid） ；
肌酐清除率为30-59 mL/分，体重≥60 kg的患者，给予片剂200 mg qd或100 mg bid（缓冲粉剂100 mg bid），体重<60 kg的患者，给予片剂150 mg qd或75 mg bid（缓冲粉剂100 mg bid） ；
肌酐清除率为10-29 mL/分，体重≥60 kg者，给予片剂150 mg qd（缓冲粉剂167 mg qd），体重<60 kg的患者，给予片剂或缓冲粉剂100 mg qd ；
肌酐清除率<10 mL/分，体重≥60 kg的患者，给予片剂或缓冲粉剂100 mg qd，体重<60 kg的患者，给予片剂75 mg qd（缓冲粉剂100 mg qd）。
对儿童肾功能损害者，尚无实验数据表明需调整剂量，但可考虑减少剂量或延长用药间隔。
连续腹膜透析或血液透析的病人建议使用¼常规用量。血液透析后，不需要再补充给药。 本药用药过量目前尚无已知的解毒药。在I期临床研究中，初始剂量为目前推荐剂量的10倍，发生的毒性有：胰腺炎、外周神经病变、腹泻、高尿酸血症和肝功能减退。去羟肌苷不能通过腹膜透析排出，而血液透析能排出少量去羟肌苷。 咀嚼/分散片：成人 片剂应充分咀嚼，或在服用前溶解在至少1盎司的水中，搅拌直至完全混匀，立即饮用全部溶液。若需要另外调味，溶液可用1盎司的苹果汁稀释，服用前再次搅拌后立即服用。加有苹果汁的溶液在室温17-23℃可稳定1小时。
口服缓冲粉剂： 将药粉倒入4盎司饮用水中，搅拌2-3分钟直至完全溶解，立即服用。不要加果汁或其他酸性溶液。
小儿口服缓冲粉剂：首先必须将药粉配成20 mg/mL的初始溶液，再加入抗酸成分，使最终浓度为10 mg/mL。步骤如下：在药瓶中，2 g或4 g药粉分别加入100 mL或200 mL纯水，配成20 mg/mL的初始溶液，立即把1份20 mg/mL的初始溶液或是和双倍浓度的Mylanta溶液混合，或是用Mylanta TC混悬液配制成10 mg/mL的终混合液。此混合液应分装于大小合适的密闭玻璃或塑料容器（HDPE、PET或PETG）中，置于冰箱内保存，2-8℃下最多可存放30天。每次使用前应轻摇，使混合液充分混匀。
【注意事项】对去羟肌苷和其他配方成分有明显过敏的患者禁用。 胰腺炎 合用司坦夫定的患者，无论是否合用羟基脲，发生胰腺炎的可能性较大。为了维持生命，必须使用有胰腺毒性药物的患者，建议暂停使用本药。有胰腺炎危险因素的患者，尽量避免使用本药，必需使用时，务必谨慎。HIV感染的晚期患者发生胰腺炎的可能性高，需密切观察。肾功能损害的患者，若剂量不作调整，也较容易发生胰腺炎。
胰腺炎的发生率与剂量有关。在Ⅲ期研究中发现，若用药超过推荐剂量，其发生率为1%～10%，而采用推荐剂量时的发生率为1%～7%。儿科研究发现，首次剂量低于300 mg/m2/日时，胰腺炎发生率为3％（2/60） ；高剂量时，发生率为13％（5/38）。儿童患者出现胰腺炎的症状和体征时，应暂停使用本品，一旦确诊为胰腺炎，应禁用去羟肌苷。
乳酸性酸中毒和脂肪变性重度肝肿大
这些情况多发生在女性，肥胖和长期的核苷摄入可能是引起上述情况的危险因素。若有患肝脏疾病的危险因素，患者应慎用本药。因这些情况也发身于无危险因素的患者，所以用药时也需密切监测临床或实验室检查结果，一旦出现乳酸酸中毒或明显的肝毒性（包括肝肿大和脂肪变性，转氨酶可能不升高），应暂缓治疗。
视网膜病变和视神经炎
在成人和儿童患者中，均有视网膜病变和视神经炎发生。服用本药的患者应定期接受视网膜检查。
外周神经病变
服用本品治疗的病人可出现外周神经病变，表现为手足麻木刺痛。HIV感染的晚期患者、有神经病变病史，以及同时使用如司坦夫定等神经毒性药物的患者，较易发生外周神经病变。如在疗程中发生了外周神经病变的症状，待中毒症状消退后，患者仍能耐受减量的本药治疗。重复使用本药治疗后，若再出现外周神经病变，需考虑完全停止本药治疗。
苯丙酮尿症患者：每片去羟肌苷咀嚼/分散片中含苯丙氨酸36.5 mg。
限制钠盐摄入量的患者：去羟肌苷缓冲粉剂单剂量包装含1380 mg的钠。
肾功能损害患者（肌酐清除率<60 mL/分）：因药物的清除率降低，较易发生毒性反应，因此，对这类患者应减少本药的用量。去羟肌苷分散片含8.6 mEq的镁，若长期使用，会加重患者的镁负荷。
肝功能损害患者：肝功能的减退是否影响去羟肌苷的药代动力学尚不明确，使用本药时应监测其毒性。另外，本药与无症状高尿酸血症相关，若不能降低血中的尿酸浓度，必须暂停使用本药。
应告知患者，去羟肌苷与其它有相似毒性的药物合用时，其不良反应比单用本药更易发生。与某些药物合用或饮酒，可能增加本药的毒性。为保证胃内的酸中和，每次至少应服用2片，但不宜超过4片，避免过多的抗酸成分引起胃肠道副作用。另外，还应告知患者，本药并不能治愈HIV感染，患者仍可能继续发展产生与艾滋病或ARC相关的疾病，包括机会致病菌感染。另外，本药也不能预防HIV通过性接触或血液污染而造成传染。目前，长期使用本药的远期效果尚不明了。
致癌、致畸性及对生育能力的影响 一项去羟肌苷对小鼠和大鼠的终身致癌作用的研究，为期分别为22和24个月。在小鼠实验中，不论雌雄，去羟肌苷的初始剂量均为120、800和1200 mg/kg/日，8个月后，雌性小鼠的剂量减少为120、210和210 mg/kg/日，雄性小鼠的剂量减少为120、300和600 mg/kg/日。雌性小鼠不能耐受两个较高剂量，雄性小鼠不能耐受最高剂量。按相对AUC比较，雌性小鼠所用的小剂量，相当于人用最高剂量的0.68倍，雄性小鼠所用的小剂量相当于人用最高剂量的1.7倍。在大鼠实验中，去羟肌苷的初始剂量为100、250和11000 mg/kg/日，18个月后，高剂量减少为500 mg/kg/日。雌雄两性大鼠所用的高剂量相当于人用最高剂量的3倍。即使使用最大耐受剂量，去羟肌苷均不会增加小鼠或大鼠肿瘤的发生率。
去羟肌苷在以下遗传毒性实验中呈阳性：大肠杆菌测试株WP2uvrA细菌突变实验 ；L5178Y/TK≥小鼠淋巴细胞瘤哺乳类细胞基因突变实验 ；人类淋巴细胞培养的体外染色体畸变实验 ；中国仓鼠肺细胞的体外染色体畸变实验 ；BALB/c3T3体外转型实验。在Ames沙门氏菌突变实验和大鼠、小鼠体内微核试验中，未发现突变。
对妊娠及哺乳的影响 本药属于妊娠B类。按临床剂量形成的血浆浓度折算，12倍的去羟肌苷对大鼠的生育力和胎儿无影响 ；14.2倍的去羟肌苷对家兔的生育力和胎儿也无影响。12倍的去羟肌苷对雌性大及其幼仔在哺乳中期和晚期有轻度毒性。这些大鼠进食量和体重减少，而后代的体格和功能发育均不受影响。第二代无明显变化。有实验显示，去羟肌苷能通过大鼠的胎盘转运给胎鼠。对妊娠妇女尚未有充分核实的研究。动物生殖实验并不能完全预测人类对药物的反应。因此，妊娠期除非确实需要时，才应该使用本药。
为监控孕妇服用本药及其它抗病毒药物对胎儿的影响，医生应对服药的患者进行登记。
美国疾病控制中心建议，为减少产后HIV的传染，HIV感染的母亲不要给新生儿哺乳。大鼠实验发现，去羟肌苷及其代谢物可经乳汁分泌。目前还不知道去羟肌苷是否在人类的乳汁中分泌。
对儿童的影响 已有充分的成人和儿童的药代动力学研究表明，儿童可使用去羟肌苷。
【生产单位】
百时美施贵宝公司
用户登录 
注册 