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血管重构(vascular remodeling,VR)是血管为适应内外环境变化而发生的结构和功能改变。结构变化包括血管平滑肌细胞过度增殖和向内膜迁移;细胞外基质合成、降解及重排,并参与细胞行为的调节。功能变化表现为血管顺应性降低及对血管调节功能异常等[1]。VR主要有两种类型:一是早期的适应性重构(扩张型重构),主要表现为血管代偿性扩张,管腔内径变化不明显,为一种正性重构;另一种是病理性重构(收缩型重构),以动脉血管为主,主要特点是由于血管代偿不足或血管收缩和内膜增生导致管腔狭窄,为一种负性重构[2]。VR是一个既能维持血管稳态的适应性生理过程,又是许多重要血管疾病共同的关键病理环节[3]。目前,对病理性VR的分子机制还不十分清楚,主要瓶颈有两个:一是血管功能调控的分子机制十分复杂,认识还不够;二是缺乏有效干预靶点,难以提出有效防治措施,制约了临床疗效。因此,进一步开展病理性VR分子机制和防治方法的研究,已成为提高心脑血管疾病诊治和预防水平迫切需要解决的重大医学问题。
血管重构的主要病理机制
1.血管内皮细胞(vascular endothelial cell,VEC)与VR
VEC可通过以下机制诱导和促进VR的发生[4,5]:(1)介导循环血中白细胞向血管壁黏附:VEC激活时选择素、细胞间黏附分子-1等表达增加,介导白细胞黏附进入内膜,引起血管壁炎症反应。(2)合成血管活性因子异常:在致病因素作用下,一氧化氮(NO)生成减少,内皮素-1(endothelin 1,ET-1)合成增加,引起血管收缩,并刺激血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cell,VSMC)增殖迁移、白细胞黏附增加;前列环素(prostacyclin,PGI2)合成减少,促进了血小板向内皮细胞黏附聚集。(3)抗血栓功能失衡:在VR发生过程中可致VEC损伤,使组织因子等多种凝血因子表达增加,而血栓调节蛋白及组织因子途径抑制物表达则降低,从而促进了凝血级联反应,导致血液高凝状态。(4)调节VSMC表型转化:VEC可合成分泌ET-1、血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)等多种活性物质,促进VSMC由收缩型转化为分泌型,参与VR的发生发展。
2.VSMC与血管重构
生理状态下VSMC呈分化表型(differentiate phenotype)。当VSMC受刺激时,VSMC转化为去分化型(dedifferentiate phenotype)即合成型,此即表型转化,其导致的VR是血管再狭窄发生发展的关键因素[6]。VSMC转化为去分化型后通过以下机制促进了VR的发生发展[7,8,9,10,11]:(1)细胞迁移:中膜VSMC向内膜迁移,并在内膜增殖,形成新生内膜。(2)细胞增殖:血管损伤时AngⅡ、ET-1等表达增加,缓激肽等舒血管因子表达降低,促进VSMC增殖。(3)分泌细胞外基质(extracellular matrix,ECM),合成与分泌各种细胞因子[12],参与VR的进程。
3.血管外膜成纤维细胞(vascular adventitial fibroblasts,VAF)与VR
血管外膜不仅是一层支持结构,还可以通过分泌多种活性物质,参与细胞表型转化、增殖、迁移、内膜增生和胶原合成,从而维持血管稳态。VAF是其主要的细胞成分,在血小板衍生生长因子(platelet-derived growth factor,PDGF)、转化生长因子β(transforming growth factorβ,TGF-β)等作用下被激活,转化为肌型成纤维细胞。外膜VAF也可产生大量的活性氧(reactive oxygen species,ROS),ROS可诱导VAF转化为肌型成纤维细胞,肌型成纤维细胞具有VAF和VSMC的双重特性,能分泌大量ECM和许多生物活性物质如纤维连接蛋白、炎症因子等,调节中膜VSMC增殖。此外,VAF亦能分泌多种因子增强细胞迁移和增殖活性,在VR中发挥重要的作用[13,14]。
4.ECM与血管重构
ECM是存在于细胞表面或细胞之间的蛋白大分子,主要包括胶原蛋白和蛋白聚糖。当血管损伤时,血管壁细胞分泌大量ECM,同时VSMC和VEC合成基质金属蛋白酶(MMPs)增加,导致原有基质发生降解,被激活的细胞侵入病变区,使胶原蛋白、纤维连接蛋白等沉积增加,最后形成胶原纤维交互连接,血管在这种ECM降解和生成过程中发生重构[15,16]。
血管重构的治疗
由上可知,病理性VR病位在血管,多细胞参与,病理机制既有氧化应激、炎症反应等参与,又有大量血管活性物质过度表达。因此,防治VR既有针对病因的治疗,亦有阻断病理环节的对症治疗。目前的主要治疗药物如下。
1.肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)抑制剂
血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)能抑制RAAS,降低血液和组织局部的AngⅡ含量,抑制VSMC增殖、迁移。血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)类药物能够高度选择性地阻滞AngⅡ的靶受体AT1R,改善VR[17],其干预VR的作用优于ACEI类。
2.钙离子拮抗剂
钙拮抗剂通过抑制细胞内Ca2+超负荷,起到保护血管内皮、维持胞膜完整性和通透性、抑制ET-1释放、促进PGI2合成的作用,从而抑制VR的发展。研究表明,T型钙通道阻滞剂咪贝地尔和L型钙通道阻滞剂阿莫地平均可抑制血管壁肥厚,减轻血管纤维化程度,从而改善VR[18]。
3.他汀类药物
他汀类药物可以通过抑制黏附分子表达、ROS产生及增加NO释放,从而改善VEC功能。同时,他汀类药物还可以通过抑制血管内皮生长因子(VEGF)及其受体表达,进而抑制VSMC增殖;诱导VSMC凋亡;降低基质金属蛋白酶活性,减少ECM降解,从而抑制VSMC的迁移等[19]。
4.其他药物
PDGF受体拮抗剂曲匹地尔具有扩张冠状动脉和抑制血小板聚集的作用;抗氧化剂普罗布考、血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂等均能有效抑制病理性VR。
虽然如上药物等对VR具有一定的改善作用,但其疗效并不尽人意。因此,从多靶点寻找干预方法是当前防治病理性VR的重要途径。
中医气血理论对病理性VR的认识
中医气血理论认为:气血既是构成人体的最基本物质,也是维持人体生命活动的物质基础,二者在生理上相互依存、相互转化,在病理上相互牵连、相互影响。人体的脏腑经络赖气的推动,以维持其正常生理功能。《素问·举痛论》云:“百病生于气也”。病理性VR为多种心血管病的基本病变,多发生于中老年人,由于脏腑功能日渐衰退,加之久病元气渐虚,心气亏虚,心血管弹性和顺应性降低。心气虚衰则运血无力,络脉失养,瘀血内停,表现为血管腔狭窄,血液动力学障碍。故气虚则运血无力,络脉失养,瘀血内停,气虚血瘀是病理性VR的主要病机。
临床研究表明,血瘀是冠心病经皮冠脉成形术(PCI)后再狭窄的病因,气虚是导致血瘀的原因,气虚血瘀是血管再狭窄发生的基本病机[20,21]。王师菡等[22]对143例冠心病PCI术后患者进行观察,将引起术后再狭窄的中医证候要素分为实性证候要素和虚性证候要素以及各要素组合,结果发现:实性证候要素血瘀为79.72%;虚性证候要素气虚为76.22%;证候组合气虚+血瘀为54.55%,证明了气虚血瘀证作为主要证候贯穿于PCI术后再狭窄的始终。根据2014年中华中医药学会介入心脏病学专家委员会颁布的中医诊疗专家共识,认为气虚血瘀作为最主要的病机,贯穿PCI术后的始终[23]。
临床治疗研究方面,周欣梅等[21]采用加味补阳还五汤辅助治疗预防气虚血瘀型脑血管支架内再狭窄取得了良好的疗效。吴露等[24]以具有益气活血功效的补阳还五汤联合西药治疗PCI术后患者,可降低再狭窄发生率,减轻患者症状体征。本课题组前期研究也表明,具有益气活血功效的补阳还五汤苷类组分可抑制大鼠主动脉球囊损伤后血管内膜增生,抑制VSMC表型转化、增殖和ECM沉积[25]。体外实验发现,补阳还五汤苷类有效组分可抑制VSMC增殖[26]。其主要有效成分黄芪甲苷、苦杏仁苷、芍药苷及其配伍可抑制VSMC增殖[27]。
由此可见,气虚血瘀是病理性VR的基本病机,益气活血法是其防治的基本治法,通过作用于VR的多环节、多靶点,从而干预其发生发展。
基于气血理论的病理性VR防治的研究思路
前已述及,气虚血瘀是病理性VR的基本病机,益气活血法是其防治的基本治法。由于中医药具有多成分、多干预途径、多靶点、多效应的作用特点,因此,中医药可作用于病理性VR的多个病理环节,发挥多靶点效应,从而干预其发生发展。已有的研究发现,由益气活血法组方的中药对病理性VR具有较好的防治作用。如:黄芪和当归的配伍应用最有名的是由李东垣所创的芪归比为5∶1的当归补血汤,(Danggui Buxue Tang,DBT),由黄芪一两、当归二钱组成,主治气虚发热之证,现代研究除了主要用于治疗多种贫血和改善造血功能低下外,还具有抗VR的作用。在AngⅡ诱导的大鼠VEC凋亡模型,DBT可通过下调caspase-8和Bax表达抑制VEC凋亡,以芪归5∶1和3∶1配伍为好[28]。DBT可促进血管新生,减轻内皮功能障碍[29]。在体外培养的VEC,DBT可促进Akt磷酸化而诱导eNOS表达,从而促进VEC合成释放NO[30]。本课题组前期研究也发现,在大鼠主动脉球囊损伤模型,具有益气活血作用的黄芪当归配伍可抑制血管内膜增生,减轻血管壁炎症反应,其中以黄芪、当归1∶1配伍作用明显[31,32,33]。可见,黄芪当归配伍的益气活血功效具有良好的心血管保护作用,可作用于病理性VR的多个相关病理环节。因此,我们推测,黄芪和当归配伍具有益气活血的作用,配伍后药效物质的合理组合,可通过多环节、多靶点的整合调节作用,影响病理性VR多个细胞的功能,发挥改善病理性VR的作用。并据此笔者提出以下研究思路:以黄芪和当归配伍为研究对象,以其益气活血功效可能改善病理性VR为切入点,研究二者配伍改善病理性VR的作用,寻找其有效配伍组方,并从VEC、VSMC、VAF等三大主要细胞功能研究其作用;在此基础上,研究其主要药效物质,辨识其药效的主要成分;最后,采用VEC损伤模型、VSMC增殖模型、VAF活化模型,研究主要的活性成分对细胞的干预作用,从而明确黄芪和当归改善病理性VR的有效配伍及其主要的药效物质,从其主要靶细胞揭示二者配伍作用的细胞和分子机制。通过本研究,可进一步明确黄芪和当归配伍改善病理性VR的配伍方法、主要药效物质和作用机制,为其临床应用和进一步开发提供科学依据;同时,也对揭示病理性VR气虚血瘀中医病机和益气活血治法的科学内涵具有重要的科学意义。
中医药防治病理性VR的建议
1.重视VR中医病机的研究
前已述及,病理性VR的基本病机是气虚血瘀。但发生发展过程中往往兼夹多个病因病机,表现为虚实夹杂。因此,要进一步开展病理性VR多中心大样本的中医病因病机研究,通过大数据分析,进一步确定其基本病因病机和机体气血阴阳在VR发生发展中的变化规律,以及气滞、痰浊、瘀血、六淫等致病因素与VR发生发展的关系,阐明其病机演变规律,从而进一步确定其辨证论治的规律。
2.明确VR的基本病理生理机制,揭示中医药治疗方法和药物防治VR的特点
中医药具有多环节、多靶点整体综合调节的作用,符合病理性VR发病与多细胞、多个病理环节有关的病理特点,在防治病理性VR方面可能具有优势。因此,要针对VR的基本病理生理机制,开展中医药防治作用的研究,进一步明确不同中医治法和药物对不同病理环节的作用,揭示中医治法和药物的作用特点和靶点,从而使中医药防治VR具有针对性,实现中医药对病理性VR的“精准防治”。
3.加强中医药防治病理性VR的药效物质和配伍原理研究
中医药具有多环节、多靶点调节作用的特点,对重大慢性疾病的防治具有较大的优势。但中医药由于药物成分复杂,对疾病防治的物质基础和作用机制还远未弄清,如:不同中药如何配伍具有较好的改善病理性VR的作用?不同中药及其配伍是如何通过多个细胞机制发挥多环节、多靶点整体综合调节作用?不同中药改善病理性VR的主要药效物质是什么?因此,对这些问题的进一步研究,将有助于进一步揭示中医药防治VR的作用特点和药效物质,便于针对主要病机进行组方用药,从而促进病理性VR中医药防治水平的提高。
结语
病理性VR是诸多疾病发生发展的重要过程和共同病理基础,其病因多样、病理复杂、结局不良成为了临床和基础研究的难点和热点。而当前的研究多限于单一病因、单一靶点的探讨,对于机制复杂、多细胞多分子环节参与的病理性VR缺乏系统性阐释,因此机制尚不明确,防治手段较缺乏。中医注重辨证论治和整体观念,中药具有多靶点、多效应的特点。因此,在中医气血理论指导下,采用病证药结合的研究思路与方法,可望回答病理性VR的病机特点,并寻找出防治该病的治法和方药,为中医药防治心脑血管疾病提供参考,为中医药的“精准医疗”提供范式。
来源：中华中医药杂志 作者：张伟 邓常清
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