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2002 年 Dunn 等提出了肿瘤免疫编辑 ( cancer immunoediting) 理论，即机体免疫系统不仅可对肿 瘤细胞进行识别、破坏，同时又对肿瘤细胞实施 “免疫选择”压力使具有逃避免疫监视功能的肿瘤 细胞存活 ［1 ］ 。该理论阐述了免疫系统和肿瘤细胞 之间的相互作用与复杂关系，并分为免疫清除 ( elimination) 、免疫均衡 ( equilibrium) 和免疫逃 逸 ( escape) 三个阶段。中医理论认为，正虚是肿 瘤发生发展的重要病机，扶正抗癌法是中医药治疗 肿瘤的重要法则之一，具有调节机体免疫的作用。 我们基于肿瘤免疫编辑理论探讨扶正抗癌法在肺癌 治疗中的应用。 1 扶正抗癌与免疫清除 中医学认为，正虚是肿瘤发生发展的根本原 因，正气不足，癌毒侵袭，客邪留滞，气滞血瘀， 则邪毒积聚成块，即 《医宗必读》所描述的 “积 聚之成也，正气不足而后邪气踞之” 。可见正虚是 肿瘤的发病基础，且贯穿肿瘤发展的始终，扶正抗 癌法也因此成为肿瘤治疗的重要法则之一。免疫清 除是指机体免疫系统识别恶变的肿瘤细胞，并通过 多种途径杀伤肿瘤细胞的过程，即传统认为的免疫 监视 ［2 ］ 。在免疫清除期，机体免疫系统如果识别 了肿瘤抗原，进一步诱导机体固有免疫及适应性免 疫应答，进而清除肿瘤细胞于该阶段，免疫编辑也 就此结束。临床中对于正虚表现为主的肿瘤患者予 以扶正为主兼以祛邪的治疗，且根据辨证论治分别 予以益气、补血、滋阴、温阳等不同扶正方法增加 机体的正气，进而激活机体免疫细胞以及免疫系统 关键性分子的活性，增强免疫监视功能，扼杀肿瘤 细胞于早期，进而终止免疫编辑过程，达到扶正固 本的治疗目的。 2 扶正抗癌与免疫均衡 正邪相争始终贯穿于肿瘤发生发展过程中，正 盛抗邪有力则肿瘤生长缓慢不易深入，正虚则肿瘤 生长迅速，该阶段是机体与肿瘤相互斗争、脏腑功 能失调之虚实夹杂的过程。免疫均衡是指免疫系统 不能将肿瘤细胞完全清除，仅选择具有免疫原性的 肿瘤细胞进行清除，忽略丧失免疫原性的肿瘤细 胞，并赋予这些细胞新的免疫特性，使其暂时逃避 了免疫系统的杀伤而存活下来，免疫编辑亦进入均 衡时期 ［3 ］ 。在免疫均衡期，机体免疫系统与肿瘤 细胞保持势均力敌的状态，免疫编辑主要发生在该 阶段，可高达数年甚至数十年之久，临床可表现为 患者体内存在微小瘤灶、或带瘤生存、或经过有效 治疗达到临床缓解而肿瘤未复发 ［4 ］ 。基于中医平 衡理论，临床治疗往往注重扶正祛邪、标本兼治， 即在选择益气、补血、滋阴、温阳扶正的同时，根 据个体差异选择活血化瘀、行气散结、清热解毒等方法，促进机体免疫重塑、不断选择塑造肿瘤细胞 的免疫学表型，以维持平衡状态。 3 扶正抗癌与免疫逃逸 肿瘤瘤体为有形实邪，随着肿瘤增大癌毒不断 渗入，邪气渐加而耗损人体精血，导致正气渐虚、 抗邪无力，进而邪气得势嚣张，病情加重，因此， 肿瘤进展可以称之为正气被癌毒不断耗损的过程。 免疫逃逸是指免疫选择压力促使新的肿瘤细胞变异 体逃脱机体免疫系统的监视与清除，跨过免疫平衡 阶段的抑制作用，不断增殖而形成临床可以检测到 的肿瘤 ［5 ］ 。免疫逃逸期机体免疫系统免疫耐受已 形成，不仅降低了对肿瘤细胞的杀伤清除能力，亦 为肿瘤细胞免疫逃逸提供条件。基于此，临床上该 阶段肿瘤的治疗多采用扶正的方法，在机体状况允 许的条件下，选择以祛邪消除肿瘤为主、适宜扶正 的治疗模式，以增强机体免疫力，改善机体免疫状 况，提高患者生活质量。 4 免疫编辑与肺癌治疗 肿瘤免疫编辑理论认为，免疫系统不但具有抗 肿瘤的保护性功能，又兼具对肿瘤的重新塑型功 能，称之为免疫重塑，即机体免疫系统不断杀伤高 免疫原性的肿瘤细胞，忽略低免疫原性肿瘤细胞， 结果导致免疫原性更低、恶性程度更高的肿瘤表型 出现，这是一个不断选择塑造新的肿瘤细胞免疫学 表型的过程 ［6 ］ 。免疫重塑不但可以影响机体免疫 系统对肿瘤进行重塑与编辑，亦可改变机体免疫系 统相关成分，从而更有利于肿瘤免疫逃逸的形成。 基于此，治疗时则可进行有针对性地干预，尽可能 使肿瘤细胞被机体免疫系统重新识别清除，或使其 进入均衡期，而减少甚至避免免疫逃逸的发生，以 期提高抗肿瘤效果。肺癌治疗亦不例外。如肺癌治 疗中可激活机体免疫，改善肿瘤细胞免疫选择，阻 断弱免疫原性肿瘤细胞逃逸，防止肿瘤进一步生 长、发生浸润转移; 亦或针对相关免疫编辑靶点予 以免疫治疗，通过调整机体免疫系统功能、拮抗机 体免疫耐受达到治疗效果。 5 肺癌治疗之扶正抗癌 肺癌属中医学 “肺积 ”“息积”等范畴，随着 对其认识的不断深入，目前治法多种多样，但总不 离扶正、祛邪两大原则，且扶正抗癌贯穿肺癌治疗 的始终，即所谓 “养正积自除” 。针对肺癌病因病 机，扶正抗癌治疗又可分为益气、滋阴、健脾、润 肺等不同治法，且根据辨证论治予以扶正为主的综 合治疗，常用药物如黄芪、党参、沙参、麦冬、白 术、茯苓等，方剂多选生脉饮、沙参麦冬汤、百合 固金汤、六君子汤、四君子汤等。多项临床研究也 证实了扶正抗癌法治疗肺癌的有效性，如朱勤 等 ［7 ］ 应用扶正抗癌方联合化疗治疗气阴两虚型晚 期肺癌，在改善患者临床症状、提高生活质量、减 轻化疗毒副反应方面取得较好临床疗效; 吴剑 等 ［8 ］ 观察了扶正抗癌汤联合化疗治疗晚期肺癌的 疗效，结果显示，扶正抗癌汤在增强机体免疫力、 改善患者的生活质量、提高疗效方面优势明显; 吴 万垠等 ［9 ］ 观察比较了扶正抗癌方联合吉非替尼治 疗晚期非小细胞肺癌优势人群与非优势人群的有效 性和安全性，认为扶正抗癌方对吉非替尼有增敏作 用，肯定了扶正抗癌方治疗肺癌的疗效。同时体内 外实验也证实了扶正抗癌法治疗肺癌的科学性，如 王春雷等 ［10 ］ 研究证实，抗癌扶正协定方对 Lewis 肺癌小鼠有抑制肿瘤生长作用，且能有效降低化疗 药物对机体的损害; 郭冬梅等 ［11 ］ 发现，扶正消癌 方不仅能协同化疗药物提高肿瘤细胞对免疫系统及 抗癌药物的敏感性，还能下调或逆转 Lewis 肺癌模 型小鼠黏附因子 CD44 表达，从而发挥抑瘤及抗转 移作用; 石世德等 ［12 ］ 研究发现，扶正抗癌方可有 效抑制人肺癌 LA 细胞增殖，且能增强 LAK 抑瘤活 性，发挥抗肿瘤作用; 王兰等 ［13 ］ 也研究证实了扶 正解毒方含药血清可抑制肺腺癌 A549 细胞生长及 诱导细胞凋亡。 我们临证治疗肺癌秉承扶正祛邪、标本兼治原 则，以扶正抗癌、解毒化痰、消积散结为基本治 法，灵活选用扶正补虚、化痰散结、清热解毒等药 物，并以益气养阴药贯穿始终。而分阶段治疗侧重 点不同，如免疫清除期提高扶正力度以驱邪外出， 免疫均衡期扶正祛邪相当以免破坏平衡，免疫逃逸 期则扶正逊于祛邪以抗邪有力，同时根据患者个体 情况辨证治疗，临床多可获效。并制定了中西医结 合临床优化方案，对正虚为主型予以芪贞固本方治 疗，结果显示，以扶正抗癌为法组方的芪贞固本方 临床可明显增强肺癌患者免疫功能、提高临床疗 效 ［14 ］ 。体内实验证实了芪贞固本方对 Lewis 肺癌 小鼠有抑瘤作用，且能提高胸腺指数，并可提高化 疗药物抑瘤率、减轻其对免疫器官的损害 ［15 ］ ; 体 外实验亦证实了该方可抑制肺癌 A549 细胞增殖、 诱导细胞凋亡 ［16 ］ 。 6 结语 基于肿瘤免疫编辑理论，如何使免疫编辑后的肿瘤细胞重新被识别清除，或进入免疫均衡期而不 发生免疫逃逸已成为研究热点，该理论的提出为肿 瘤治疗提供了新途径。中医扶正抗癌法治疗肺癌理 论与之不谋而合，即通过扶助机体正气提高免疫 力，进而改善肿瘤内环境，抑制肺癌细胞生长，达 到预防肺癌发生发展的目的。目前肺癌免疫治疗不 断进步，中医药在该领域亦有新发展，但具体的作 用机制及免疫治疗靶点有待我们进一步探索。 参考文献 ［ 1］ MUENST S，L?UBLI H，SOYSAL SD，et al． The immune system and cancer evasion strategies: therapeutic concepts ［ J］ ． J Intern Med， 2016， 279( 6) : 541- 562． ［ 2］MITTAL D，GUBIN MM，SCHＲEIBE ＲD，et al． New insights into cancer immunoediting and its three component phases-elimination，equilibrium and escape［ J］ ． Curr Opin Immunol， 2014， 27: 16- 25． doi: 10． 1016/j． coi． 2014． 01． 004． Ｒeview ［ 3］DUPAGE M，MAZUMDAＲ C，SCHMIDT LM，et al． Expression of tumour- specific antigens underlies cancer immunoediting［ J］ ． Nature， 2012， 482( 7385) : 405- 409． ［ 4］ 刘建成， 马洁． 肿瘤免疫治疗的研究进展［ J］ ． 癌症进 展， 2014， 12( 6) : 518- 521． ［ 5］ FOＲDE PM，ＲEISS KA，ZEIDAN AM，et al． What lies within: novel strategies in immunotherapy for non- small cell lung cancer［J］ ． Oncologist， 2013， 18 ( 11) : 1203- 1213． ［ 6］ 薛娜， 林洪生． 免疫编辑理论与中医药抗肿瘤免疫［ J］ ． 中医杂志， 2012， 53( 21) : 1801- 1804． ［ 7］ 朱勤， 郑健， 刘鲁明． 扶正抗癌方联合化疗治疗气阴两 虚型非小细胞肺癌临床观察［ J］ ． 湖北中医杂志， 2013， 35( 2) : 3- 5． ［ 8］ 吴剑， 刘勇． 扶正抗癌汤联合化疗治疗晚期非小细胞肺 癌的临床疗效观察［J］ ． 中华中医药学刊， 2011， 29 ( 12) : 2811- 2814． ［ 9］ 吴万垠， 杨小兵， 龙顺钦， 等． 扶正抗癌方联合吉非替尼 治疗晚期非小细胞肺癌优势人群与非优势人群的比较 ［ J］ ． 时珍国医国药， 2013， 24( 9) : 2152- 2154． ［ 10］ 王春雷， 姜志明， 侯桂兰． 抗癌扶正方协定方对荷 Lewis 肺癌小鼠治疗作用的实验研究［ J］ ． 中华中医药学刊， 2013， 31( 1) : 113- 115． ［ 11］ 郭冬梅， 田菲， 陈立伟， 等． 扶正消癌方对 Lewis 肺癌模 型小鼠的抑瘤作用［ J］ ． 中医杂志， 2012， 53( 18) : 1585- 1587． ［ 12］ 石世德， 郑文岭， 杨太成， 等． 扶正抗癌方抑制人肺癌 细胞增殖及增强 LAK 抑瘤活性的实验研究［ J］ ． 中山 大学学报， 2010， 39( 6) : 229- 232． ［ 13］ 王兰， 田菲， 陈亮， 等． 扶正解毒方含药血清对人肺癌 细胞( A549) 增殖和凋亡的影响［ J］ ． 四川中医， 2015， 30( 12) : 52- 54． ［ 14］ 齐元富， 李秀荣， 李慧杰， 等． 中西医结合治疗晚期非 小细胞肺癌临床优化方案研究［ J］ ． 中华中医药学刊， 2015， 33( 11) : 2567- 2569． ［ 15］ 张盈盈， 齐元富， 谭鹏程． 芪贞固本方对 Lewis 肺癌小 鼠肿瘤生长及免疫器官的影响［ J］ ． 山东中医杂志， 2016， 35( 7) : 637- 640． ［ 16］ 李秀荣， 张盈盈， 李慧杰， 等． 扶正法与祛邪法对肺癌 A549 细胞凋亡的影响及其机制研究［ J］ ． 辽宁中医杂 志， 2016， 43( 2) : 401- 403． 作者：李慧杰 齐元富 李秀荣 |
