影响肝癌手术预后的临床研究

腹部外科 2000年第1期第13卷 专题讨论(肝胆肿瘤)

作者：刘永雄　王悦华

单位：刘永雄(北京中国人民解放军总医院　100853)；王悦华(北京中国人民解放军总医院　100853)

关键词：癌；肝细胞；回归分析；存活率▲

　　摘　要：目的　探索影响原发性肝癌手术预后的因素。方法　1988～1995年手术切除原发性肝癌182例，从一般情况、肝病基础、肝癌临床和病理特征以及治疗措施等方面选择了20项指标，先后进行单因素和逐步COX回归分析。结果　全组5年生存率为43.3%，获根治者(n=156)5年生存率和无瘤生存率分别为48.0%和24.9%。多因素分析表明肝癌根治分类和分化程度是与生存率有显著相关性因素，两项均优者5年生存率为83.6%；根治分类和肿瘤分化程度是与无瘤生存率有显著相关性的因素，两项均优者5年无瘤生存率为29.2%。病理根治、临床根治、姑息切除三组5年生存率和无瘤生存率分别为61.1%、20.4%、0%和28.8%、15.5%、0%。结论　肝癌根治分类是影响手术预后的主要因素，为提高肝癌手术预后应力求病理根治、控制肝病的发展并进一步探索和改进辅助疗法以减少复发和转移。

　　肝癌在病理类型上的特殊性是绝大多数有慢性肝病(主要是肝炎和肝炎后肝硬化)背景，总结和创用了适合这一实际情况的“肝癌三早(早发现、早确诊、早治疗)和以手术治疗为中心的综合治疗原则，取得了巨大的进步，表现在手术探查率和切除率有了明显的提高，手术后的5年生存率高达30%～66.7%^［1］，并出现了部分长期存活5～10年以上的病例。但另一方面，肝癌术后5年的复发率却高达70%～95%^［2］，因而探索它们的影响因素，追求更好的远期治疗效果是当前肝癌诊治中的热点，也是难点^［1～3］。

　　临 床 资 料

　　解放军总医院肝胆外科1988年1月～1995年12月，8年间手术探查肝癌248例，施行肝切除术182例，切除率为73.4%。其中男性158例，女性24例。年龄18～76岁，平均50±10.6岁。遵循硬化型肝癌限量肝切除术的原则，依病情施行肝三叶切除术(左、右各1例)，半肝切除术22例，联合肝段切除术51例，肝段切除术42例，肝局部切除术65例。167例为肝细胞癌，10例为胆管细胞癌，混合性癌3例，纤维板层型癌2例。

　　182例中35例术前曾经导管肝动脉化疗栓塞术(TACE)1次者14例^［1，3］，2～5次者21例。92例以自行研制微波手术刀断肝^［4］。58例肝切除完成后经肝动脉或/和门静脉放置了置入式输注装置，予术后化疗^［5，6］。

　　随访及分析：术后全部患者获得随访。患者于术后2～3个月复查B超并肝功及甲胎蛋白一次，疑有转移者或复发时另行胸片和CT或MRI扫描；术后2年无复发或转移，改为每3～6个月复查一次。

　　为详细分析有关资料，从患者一般情况，肝病背景、临床表现、肝癌病理特征、治疗措施等共选择了20项指标，尤其围绕手术治疗分为三组，即病理性根治：标准是：(1) 肿瘤与肝组织之间有明确的纤维包膜，小肝癌与肝组织间虽无包膜但界限清楚者，切下的肝标本上未见有任何癌卫星结节；(2) 切缘距癌灶1cm以上；(3) 肿瘤未侵及血管及胆管。临床根治：手术探查及肉眼判定为根治切除者。姑息性切除：有明显的癌灶残留或脉管浸润。

　　统计分析方法：应用SAS软件包寿命表法计算累积生存率和无瘤生存率。先后逐步COX回归分析，Log-Rank检验，P值＜0.05为显著(附表)。

附表　182例肝癌手术预后单因素分析结果

　　结　　果

　　随访182例；术后1个月死亡3例，手术死亡率1.6%。到1997年4月，已死亡76例，失访13例，生存93例。182例1～5年的生存率为87.3%、72.7%、62.9%、50.3%、43.3%。小于5cm的肝癌的5年生存率为54.42%^［7］。获根治性切除共156例，已有术后肝内复发或转移53例，加上肝外转移12例，并复发转移14例共79例，1～5年生存率为91.0%，78.2%，68.2%，55.7%和49.0%；1～5年无瘤生存率为75.0%、59.3%、46.7%、27.1%、24.9%。182例中姑息性切除共26例。

　　在生存资料单因素分析中的结果显示：性别、年龄、发现途径、奥抗、甲胎蛋白、术前TACE、微波刀辅助切肝、置入式输注化疗等8项与术后生存率和无瘤生存率等均没有显著相关性。术后生存率与肝硬变程度等9项有显著相关，而与肝功分级和肿瘤有无包膜无明显相关。肝功分级等9项与术后无瘤生存率显著相关，而与肝硬化程度、肿瘤有无包膜和分化程度无明显相关，所见影响术后生存率与术后无瘤生存率的因素不尽相同。

　　术后生存率多因素分析中突出的是肝癌手术根治类型和肿瘤的分化程度有显著的相关性。肿瘤分化Ⅰ级获病理根治的17例，1、3、5年生存率为100%、92.8%、83.6%。术后无瘤生存率分析表明手术根治类型和分化分级有显著的相关性。肝功A级获病理根治的68例，1、3、5年术后无瘤生存率为85.3%、53.7%、29.2%。

　　讨　　论

　　肝癌术后的预后，实际与肝癌术后的复发和转移有密切的关系^［1，7］，肝外科技术的发展，综合治疗措施的应用，有力地改善了肝癌治疗的消极状态，但肝癌术后的高复发率对预后的影响，仍表明肝癌的治疗远没有摆脱被动局面。

　　慢性肝病的背景，对硬化型肝癌患者的治疗和转归始终是最为不利的基本因素，它的状态变化和后果对肝癌的发生、发展，手术和非手术治疗措施的选择与实施以及复发和转移都一无例外地发生着影响。同单纯型(无肝硬化)肝癌相比，各方面都存在着质的差别，而且是我们在认识和探索改善预后时需加以思考的内容。

　　硬化型肝癌的外科治疗由于慢性肝病背景种种因素的存在，虽然在肝外科技术不断发展的情况下，由于无法实际地按肿瘤外科的原则去实施各种部位的规则肝切除，而限量的肝切除自然难以把本来可以切除的病灶局部合并有脉管侵犯的种种情况有效得以处理。距肿瘤1～2cm以上的范围也难以清除彻底。术后的局部复发和肝内转移在术后早期即可发现。而由于“多中心”的克隆，在手术稍晚的时期，亦可发生。这些复杂的情况，已非一般意义上的复发和转移，可见追求肝癌根治的困难和相对性。

　　在我们分析的肝癌术后20项单因素分析中术后生存时间虽然与肝硬化程度等9项因素有显著相关性(P＜0.05)，但多因素分析则表明，只有手术根治的分类和肿瘤的分化程度是和肝癌的术后生存时间有显著相关的因素，两项兼优的患者5年生存率达83.5%，说明这两项指标是有别于单因素分析项目并包含了单因素分析中有显著意义的多项因素而相对独立的分别具有代表性的综合性因素(术后生存率逐步COX回归分析：根治分类和分化分级作为变量，它们的参数估计值为1.28，0.62；标准误为0.24，0.20；P值为0.0001，0.0183；危险度分别为3.59，1.59)。手术根治的分类从不同方面决定肝癌切除的程度，AFP等的变化反映，手术的结果。肿瘤分化分级是肿瘤恶性程度的反映，它与能否获得根治没有直接的关系，反映出与肿瘤增长的速率和复发的早晚对预后有一定影响。

　　肝癌术后无瘤生存期的多因素分析亦表明手术根治分类和分化分级是显著影响肝瘤术后无瘤生存期的因素。COX逐步回归分析：根治分类和分化分级作为变量参数，估计值为1.23，0.46；标准误0.18，0.19；P值0.0001，0.153；危险度分别为3.4，1.6。而且，在各因素中，5年生存率均在30%以下，说明远期总体复发率均较高。肝功分级反映慢性肝病对无瘤生存率的影响，肝病越重，越易再发癌(多中心)，而与根治分级的早期复发(单中心)相比，则又是相对独立的。

　　基于对肝癌复发转移和预后的分析，许多作者集中对根治分类的标准的探索^［8］，分析和观测了各个侧面，提出的标准也不尽相同，但多集中于限量肝切除术时对原发灶病理状态的判断和手术处理以及术后随访观察结果的分析，实际上是相互补充和不断完善的。我们在分析总结所列的根治分类的标准，吸收了多方之长，更加精炼，结合临床，对可切除性肝癌治疗的决策和综合治疗的设计更为合理^［1］，有指导和参考意义。

　　最终提高手术治疗临床效果和改善预后的出路，仍然在于：(1) 致力于肝癌二级预防，依托不断发展的社区医疗，作好肝癌“三早”；(2) 积极控制肝病的活动与发展，减少术后远期复发；(3) 规范的病理性根治切除，力保切除的范围，重视对相应叶、段级肝门结构的完善处理；(4) 进一步完善综合性辅助治疗效果。■

　　参考文献：

　　［1］王悦华，冯玉泉，刘永雄，等.原发性肝癌的外科治疗.中华外科杂志，1977：325-328.

　　［2］林芷英，汤钊猷，余业勤，等.原发性肝癌根治切除术后的复发和治疗.中华外科杂志，1991，29：93-95.

　　［3］刘永雄，冯玉泉，纪文斌，等.原发性肝癌经道管肝动脉化疗栓塞术联合肝切除术临床与观察.中华外科杂志，1992，30：342-345.

　　［4］冯玉泉，刘永雄，黄志强，等.微波技术在肝脏外科的应用.中华外科杂志，1992，30：610-611.

　　［5］赵志伦，刘永雄，宋子信.肝癌病人化疗栓塞前后LAK变化的研究.中国肿瘤杂志，1977，77：808-811

　　［6］王悦华，刘永雄，冯玉泉，等.经导管肝动脉化疗2期切除的临床观察及病理改变.中华医学杂志，1977，77：808-811.

　　［7］王悦华，刘永雄，冯玉泉，等.小肝癌切除术82例分析.中华外科杂志，1978，37：451-453.

　　［8］Okamoto E,Tanaka,N,Yamanaka,N,et al.Results of surgical treatments of primary hepatocellular carcinoma:Some aspects to improve long-term survival.World J Sury,1984,8:361-366.

(收稿日期：1999-10-24)