肝癌化疗栓塞后血清肝纤维化指标的含量变化及临床意义

临床放射学杂志 2000年第4期第19卷 介入放射学

作者：朱康顺　单鸿　黄明声　姜在波　邝月明　关守海　马壮

单位：510630 广州，中山医科大学附属第三医院放射科

关键词：肝肿瘤；化疗栓塞，治疗性；肝纤维化

　　【摘要】　目的　研究原发性肝癌肝动脉化疗栓塞(TACE)对 肝硬化的形成作用。　材料与方法　动态观察46例原发性肝癌患者TACE前后血清中HA(透明 质酸)、HPC-Ⅲ(人三型前胶原)、Ⅳ·C(四型胶原)、LN(层粘蛋白) 4项肝纤维化血清学指 标的含量变化，并依据化疗栓塞导管端位置分为2组，一组30例导管端位于肝固有动脉，另 一组16例导管端位于肝节段动脉。　结果　肝固有动脉组，首次TACE前后上述4项指标含量无明显差异( P＞0.05)，而第2次TACE后，可见4项指标含量明显高于术前(P＜0.05)，尤其是第3次治疗后，可见上述指标含量大幅度明显升高(P＜0.01)。而肝节段动脉组，TACE前后上述指标的含量无明显差异([ WT5”BX P＞0.05)。　结论　原发性肝癌TACE后肝纤维化的形成与化疗栓塞时所选择的靶 血管相关，应引起足够重视，对指导肝癌的TACE治疗，提高患者的预后具有重要意义。

The Content Changes of Serum Liver Fibrosis Indicators after Tr ansarterial Chemoembolization for Primary Hepatic Carcinoma and Their Clinical Significance

ZHU Kangshun　SHAN Hong　HUANG Mingsheng

　　（Department of Radiology, No.3 Affiliated Hospital, Sun Yat-sen University of Medi cal Sciences, Guangzhou, Guangdong Province 510630, P.R.China）

　　【ABSTRACT】　Objective　To study the effect of transcathe ter arterial chemoembolization (TACE) for primary hepatic carcinoma (PHC) on the formation of cirrhosis.　Materials and Methods　Changes of four serum liver fibrosi s indicators, including serum hyaluronate acid (HA), procollagen type-Ⅲ (Hpc- Ⅲ), Collagen type-IVC (IVC) and laminin (LN) before and after TACE in 46 cases with PHC was dynamically observed. According to the location of catheter ti p the cases were divided into PHA group (tip in proper hepatic artery,n=30) and SHA group (tip in segmental hepatic artery,n= 16).　Results　In PHA group, the differences in the contents of four liver fibrosis indicators before and after TACE was not significant after f irst TACE (P＞0.05), but was significantly higher after th e second TACE (P＜0.05), and became further higher after t he third TACE (P＜0.01). In contrast, the differences in c ontents of these indicators before and after TACE in SHA group were not signific ant.　Conclusion　The formation of liver fibrosis after TACE for treating patients with PHC was related to the target-artery used for chemoembo lization. Thus, great attention should be given to it.

　　【Key words】　Liver neoplasm 　Chemoembolization ,therapeutic 　Liver fibrosis

　　经导管肝动脉化疗栓塞术(TACE)是肝癌非手术切除治疗中的首选疗法，在引起肝癌大面积坏 死、肿瘤体积缩小方面其价值已得到充分肯定，如何评价其对非癌肝实质的损害，已成为进 一步提高患者生存率的关键。反复多次TACE可对肝脏造成不可逆损害，引起肝脏贮备功能下 降及进行性的肝脏萎缩^［1］。本文通过动态观察46例原发性肝癌患者TACE前后血清 中HA(透明质酸)、HPC-Ⅲ(人三型前胶原)、Ⅳ·C(四型胶原)、LN(层粘蛋白) 4项肝纤维化 血清学指标的含量变化，以探讨TACE在导致或加重肝硬化形成中的作用。

　　1　材料与方法

　　原发性肝癌46例，男32例，女14例。年龄26～65岁，平均51.6岁。所有病例经临床及影像学 检查(CT、彩超、肝动脉造影、MR)确诊。术前按Child's肝功能分级标准A级32例，B级14例 。单结节肿瘤20例，多结节肿瘤(含单结节伴子灶者)26例，无弥漫性肝癌。

　　46例患者均采取经皮股动脉穿刺插管，其中30例导管端置于肝固有动脉行化疗栓塞治疗， 再加用明胶海绵颗粒(2mm×2mm×2mm)作肝动脉近端栓塞(肝固有动脉组)；另外16例肿瘤较 为局限病例采取4F或3F同轴导管技术行载瘤肝段或亚段动脉化疗栓塞，如果同时有多条肝段 动脉供血支，则分别对它们节段栓塞(肝节段动脉组)。栓塞剂为法国产超液化碘化油与抗癌 药乳化剂，化疗药为二联或三联(表阿霉素50～60mg，5-FU 1.0～1.5g，MMC 8～10mg)。每 次TACE间隔时间为1～2个月。术后常规护肝及对症处理。

　　选择HA、HPC-Ⅲ、Ⅳ·C和LN 4项肝纤维化的血清学指标作为动态观察指标，采用放射免疫 分析法检测血液中上述指标的含量，分别于治疗前及每次TACE后1～2个月检测上述指标及常规肝功能。

　　统计学分析：测量结果用±s表示，统计学分析用t检验。

　　2　结果

　　30例原发性肝癌肝固有动脉组TACE前后肝纤维化血清学指标的含量术后较术前明显升高(表 1)。

表1　肝固有动脉组TACE前后4项肝纤维化指标的含量变化 (±s)

TACE后与术前比较：　^a P＞0.05　 b P＜0.05　^c P＜0.01

　　16例原发性肝癌肝节段动脉组TACE前后肝纤维化血清学指标的含量无明显差异(表2)。

表2　肝节段动脉组TACE前后4项肝纤维化指标的含量变化 (±s)

每次TACE后与术前比较：P＞0.05

　　3　讨论

　　Yamashits等^［1］观察TACE后肝实质形态学变化，发现多次的TACE可引起进行性肝脏 萎缩。本研究观察TACE前后肝纤维化血清学指标的含量变化，结果发现TACE有导致或加重肝 硬化程度的作用，并随着TACE次数的增加逐渐加重，TACE后肝硬化的形成与经导管化疗栓 塞导管端的位置相关。导管端所处的位置直接影响碘油化疗药在肝实质内分布。当导管端位 于肝固有动脉时，肿瘤的化疗栓塞主要依靠肿瘤的窃血现象，碘油化疗药乳剂依靠血流冲击 分布到肿瘤血管内，但随着肿瘤血管床的栓塞，窃血现象的消失，碘油化疗药乳剂大量分流 到非癌肝组织，特别是对于重复TACE患者，由于首次TACE后肿瘤血管减少、变细或闭塞，导 致碘油抗癌药乳剂更易进入非癌区。碘油化疗药在非癌肝区大量沉积造成对正常肝实质的损 害。而对于导管端位于肝节段动脉的病例，所化疗栓塞的是载瘤肝段，不存在碘油化疗药的 分流，因而对正常肝实质影响小。TACE后肝纤维化的形成可能原因是：(1)大剂量化疗药物 对肝细胞的直接损害。肝细胞损伤是肝纤维化的重要启动因素，损伤或坏死的肝细胞对周围 非实质细胞不断刺激导致体内胶原纤维合成亢进，而降解被抑制；另外，药物的作用还促使 各种细胞因子增加，促进了胶原纤维的形成^［2］。 (2)碘化油末梢栓塞所致的肝细 胞缺氧。正常肝组织的血氧主要来自肝动脉，碘化油化疗药乳剂栓塞肝动脉末梢及毛细血管 ，使肝组织缺氧产生大量的自由基物质，激活溶酶体系统，导致细胞ATP酶功能障碍，细胞 膜出现溶解与断裂^［3］，对化学毒性耐受性降低，更进一步加重了肝细胞损伤。

　　为了预防或减慢TACE后肝纤维化形成过程，笔者提出以下几点意见：(1)精细的介入插管治 疗。TACE中应做到超选择插管至靶动脉，避开非靶血管，减少碘油化疗药乳剂进入非癌肝区 ，对于局限于1个肝段或2个肝段肿瘤，应分别对它们进行肝节段化疗栓塞。在注入碘油的过 程中，应尽量缓慢，笔者采取间隙性点注，即每注入0.1ml油剂时停1～2秒，使每次推注后 有一定量的血流冲击，使油剂借助肿瘤窃血现象，均匀存留于肿瘤微血管床，如大团连续推 注，则油剂多滞留于肿瘤微血管床前，一方面难以获得完全栓塞的效果，另一方面易返流到 非癌肝区。 (2)TACE后必要的抗纤维化治疗，对于难以超选择性肝动脉栓塞的病例更是如此 ，TACE后肝硬化是一渐进过程，肝纤维化在进入肝硬化前是一可逆过程，现已证实丹参、当 归等活血化淤中药具有改善肝纤维化，降低门脉压力作用^［4］。 (3)尽量延长治疗 间隔时间和减少治疗次数。Ernst等^［5］建议，TACE的复治时间应以复查的CT或MRI 肿瘤内碘油沉积程度来确定，对于肿瘤内碘油完全充填的病例，应继续随访CT或MRI，直到 肿瘤复发再行下一次治疗；对于部分充填的病例，可在前次治疗后2～3个月进行。笔者依据 上述方法并与常规TACE方法(1个月左右1次)比较，结果发现前者较后者明显提高1、2、3年 生存率，并且患者更易耐受，并发症发生率低。 (4)TACE治疗与其他治疗相结合的综合治疗 。经皮无水酒精肿瘤内注射治疗对正常肝组织损伤小，与TACE相结合可进一步提高TACE的疗 效。

　　参考文献：

　　［1］Yamashits Y, Torashima M, Oguni T,et al. Live parenchymal changes after TACE therapy for hepatoma CT evaluation. Abdom Imaging, 1993, 18: 352

　　［2］Abcolado R, Arthur MJP, Iredale P. Pathogenesis of liver fibrosis . Clin Sci, 1997, 92:103

　　［3］王成峰，邵永学.肝癌肝硬化手术中热缺血问题及手术期处理.中华肿瘤杂 志， 1995， 5：374

　　［4］姚希贤，李校天，李武，等.丹参活血化淤中药对门脉高压血流动力学的影 响与实验研究.中华消化杂志， 1998， 18：24

　　［5］Ernst O, Sergent G, Mizrahi D,et al. Treatment of hepatocellular carcinoma by transcatheter arterial chemoembolization: Comparison of planned p eriodic chemoembolization and chemoembolization based on tumor response. A JR, 1997, 172:59

(收稿： 1999-09-28)