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痴呆的早期诊断与治疗

痴呆的早期诊断与治疗

董会卿

  一、痴呆的定义

  由于某种原因引起大脑已获得的高级功能的全面衰退,意识的觉醒状态正常,主要表现在意识内容(记忆、智力、思维、判断、精神、行为等功能)的异常,并导致患者职业、社交及日常生活能力的障碍。它是一组临床综合征,而非一种独立的疾病单元。

  二、痴呆的诊断标准

  APA的DSM-IV(1994)标准:

  1、客观证据表明确有短期或长期记忆损害。短期记忆损害表现为5分钟后不能回忆三件物品名称,长期记忆损害表现为不能回忆本的既往经历或一些常识。

  2、有以下一种或一种以上认知功能障碍

  抽象思维损害

  判断力损害

  其它皮质功能的障碍,如失语、失用、失认、结构性困难等

  格改变

  3、上述两类认知功能损害明显干扰社交、职业活动或际关系

  4、不只是发生在谵妄的病程

  5、具备下列两条中的一条:

  从病史、体检或实验室检查可找到证据,表明存在某种或某些特定的器质性因素与当前障碍有病因关系。

  如无上述证据,而症状又不能用任何非器质性精神障碍来解释,据此可推断存在器质性病因。

  三、痴呆的神经心理检查

  痴呆的诊断量表

  1、MMSE:共30项,包括定向、长时和短时记忆、注意、计算和操作。

  2、长谷川痴呆量表(Hastgawa dementia scale,HDS):包括定向、记忆、常识、计算、物品命名回忆

  3、Blessed痴呆量表又称常识记忆注意量表

  4、痴呆扩充量表(ESD):包括了学习能力、注意、记忆、计算、抽象、理解、结构、语言流畅性、失用、失认。

  5、ADAS(Alzheimer's disease assessment scale)共分两部分,认知功能检查(ADAS-cog):包括词语回忆、物品及手指命名、指令、结构性运用、观念性运用、定向力、言语能力、语言理解、找词困难、记忆再现;非认知功能(ADAS-noncog):情感、激惹、幻觉、妄想、震颤、注意力、植物神经功能(食欲、运动量、猝倒)。

  6、临床记忆量表(CMS):包括了指向记忆、联想学习、图象自由回忆、无意图形再识、像特点记忆。

  7、韦氏记忆量表(WMS):包括常识记忆、定向、注意力、逻辑记忆、数字广度、视觉记忆、成对联想学习。

  痴呆程度分级量表

  1、日常生活量表(ADL)包括躯体自理量表(PSMS)及工具性日常生活能力量表(IADL)。

  2、临床痴呆量表(CDR)包括记忆力、定向力、解决问题能力、社会事物、家庭生活、业余爱好、个照顾。共分5级:0 健康;0.5 可疑痴呆;1 轻度痴呆;2 中度痴呆;3 重度痴呆。

  3、全面衰退量表(GDS)分7个级别。

  痴呆鉴别诊断量表

  1、Hamilton抑郁量表

  包括17种症状,按5级4分法;主要与抑郁症相鉴别

  2、Hachinski缺血量表

  用于AD与VaD的鉴别,包括13项,<4分为AD, >7分为VaD。Rose改良法包括了CT检查,共9项。

  四、痴呆的辅助检查

  1、CT  肉眼观察、线性或面积测定、体积测定、组织密度测定

  2、MRI  局部脑区(内嗅、海马等)线性、面积、体积测定,皮质下损害,T1、T2弛豫时间的测定,功能磁共振定量检查

  3、SPECT 局部脑血流检查

  4、PET  脑血流检查、生化代谢的定量检查,敏感性高、特异性差,价格昂贵

  5、脑电图和脑地形图  个体差异较大,事件相关电位

  6、分子生物学检查 ApoE等位基因测定,tau蛋白测定, PS-1、PS-2 测定阿尔茨海默病。

阿尔茨海默病

  阿尔茨海默病(AD)是中枢神经系统一种常见的退行性疾病,临床上以记忆减退、认知障碍、格改变为特征。由于口的老龄化,其发病率明显增加。

  一、病因学和发病机理

  基因学说 目前已经发现了4种与AD有关的基因,可解释约50%AD患者的病因。APP基因与早发性家族AD(FAD)有关,已确认APP基因位于第21号染色体的长臂上,APP基因突变使第717位密码子改变,其所编码的Val被Ile、Gly或Phe所代替,减弱APP和膜的结合,致其异常分解为A?而发生沉淀。载脂蛋白E(ApoE)基因与迟发FAD及散发AD(SAD)有关,1990年Duke大学遗传流行病学家发现AD与19号染色体遗传标志连锁,其后发现ApoE基因定位于19q13.2,ApoE在中枢神经系统由星形细胞、巨噬细胞或小胶质细胞合成,在周围神经系统由胶质细胞和雪旺氏细胞合成,实验发现ApoE能够增加老年斑等对轴突的损伤力,ApoE的类型取决于其3个等位基因e2、e3、e4的存在与否,这3个等位基因分别编码ApoE2、ApoE3和ApoE4蛋白,因此,ApoE的表型有6种类型,含有等位基因e4的个体海马体积明显减少,且e4频率与迟发FAD和SAD的发生显著相关。早老素-1(PS-1)基因与AD的发生有关,1992年Schellenberg等进行基因连锁研究时发现,早发性FAD的一个相关基因位于第14号染色体上,并定位于14q24.3,后来们将其命名为PS-1基因,在中枢神经系统PS-1蛋白主要集中在海马、皮层和下脚内,对于神经原的发生和存活是必需的。早老素-2(PS-2)基因与AD的发生有关,1995年St George和Sherrington等学者分别发现了位于第1号染色体1q31~34上的另一个与AD相关的基因PS-2,变异的PS-2基因可引起细胞凋亡。

  tau蛋白异常修饰  微管相关蛋白tau是一种含磷蛋白,tau蛋白的含磷量为2~3mol/mol tau,而AD患者的tau蛋白被异常磷酸化,而磷含量升高至5~9mol/mol tau,tau蛋白的功能是促进微管组装和维持微管的稳定性,异常修饰的tau蛋白失去上述生物学功能,并自身聚合成双螺旋丝(PHF)和神经原纤维缠结(NFT),导致神经原微管破坏、胞体-轴突营养物质运输及信息传递障碍,神经原退化死亡。

  胆碱能学说 AD患者脑脊液和脑组织中乙酰胆碱合成酶既胆碱乙酰转移酶活性、乙酰胆碱酯酶活性及乙酰胆碱合成、释放提取等多种胆碱能系统的功能均有缺陷,形态学也证实在胆碱能神经原集中的部位有严重的缺失及变性。

  此外还有铝中毒学说、钙代谢紊乱学说、自由基损伤学说及代谢紊乱学说等。

  二、神经病理学改变

  AD患者的神经组织病理学改变的特点是复合性的,除了两个特征性的病变即老年斑(senile plaques,SP)和神经原纤维缠结(neurofibrillary tangles,NFTs),还伴有颗粒空泡变性 (granulovacuolar degeneration,GD)、平野小体(hirano body,HB)、神经原减少、神经原轴索和突触的异常、星形细胞和小胶质细胞的反应性增生及脑血管的改变。

  三、临床表现

  1.AD患者的认知功能障碍

  认知功能障碍是AD病的核心症状,是诊断本病的必要条件之一。本病的认知功能障碍的中心症状是记忆障碍。在初期近事遗忘首先出现,远期记忆能力也有所下降。根据生理老化程度不同记忆障碍程度有所不同。再认能力的丧失也是主要症状。

  失语:言语机能发生障碍,名和物名呼出困难。

  失用:尽管不存在运动障碍,但习惯性动作如分别时手的挥动、调理动 作、穿衣、绘画等均不能很好完成。

  失认:虽然无感觉障碍,但可出现各种触觉、听觉、视觉和体像失认症。

  高级皮层功能障碍:工作能力下降,稍微复杂便不能完成。较早出现抽象思维、概括、综合分析、判断、计算等能力减退。认知障碍程度不同对社会和职业活动的阻碍也不同。本症状起病缓慢,呈进行性发展。

  2.AD患者的认知功能障碍所伴随的精神症状

  认知功能障碍出现的同时,可伴有多种精神症状,也称为痴呆的周边症状。

  定向力障碍:关于时间、地点及物的定向力障碍。例如:今天是几号?这里是什么地方?那个是谁?对顺序、时间的定向障碍出现较早,其后出现地点、物的定向障碍。

  徘徊与多动:外出无目的的游荡,迷路不归。除徘徊外出现反复无常的动作,有时将钱包打开又合上,将衣服穿上又脱下,将衣橱打开又关闭,提出让难以接受的要求和疑问。

  妄想:将现实存在的事物,通过主观想象错误地感知为与原事物完全不同的一种形象,并坚信不疑,无法说服,也不能以亲身体验和经历加以纠正,出现'有偷了他的东西、这根本不是他的家、配偶不是自己的、被遗弃、不道德、猜疑心'等妄想。

  幻觉:出现幻视、幻嗅、幻听等。

  昼夜节律障碍:表现为睡眠倒错,白天嗜睡,夜间兴奋不眠,到处乱走,从而引起夜间谵妄或无故叫醒家,吵闹不安。

  谵妄:出现一过性脑机能急剧下降,可伴有轻度意识障碍。此表现多在肝、肾、心、肺等疾患以及糖尿病、高血压病、脑血管病、感染、酒精中毒等疾病急剧恶化时。亦有脱水状态及各种药物服用过程中的副作用所致的精神障碍。谵妄时对外界各种刺激都不敏感,注意力涣散,思维不连贯,理解困难、伴有反应行动迟缓,固执己见,反复提问相同问题。夜间去工作地点漫游,定向力障碍,出现幻觉,不明原因的紧张、恐惧情绪和兴奋不安,行为冲动,不协调性精神运动性兴奋。

  3.AD患者的情感障碍

  抑郁:多在本病的早期出现。病感到心情沉重、生活没意思、言语动作减少等。

  自发性减低:无欲状态。男性患者早期出现性欲减退,女性患者表现为性感缺失,多伴有无语。

  欣快:对周围事物漠不关心,无兴趣,但自我有幸福愉快的内心体验。多在本病的中期出现,约半数病有此表现。

  情感失衡:与血管性痴呆比较,哭笑异常少见,但悲观流泪症状多见。情感爆发、易怒等常见,其次为攻击性情绪的出现。

  攻击性:多在初期或中期出现,这也是家庭护理的难点之一。易激惹,无故打骂威胁

  不安:对未来的事情诉说不安。严重不安时可出现恐怖感。对此应实施保护措施。

  焦燥:坐卧不安、惶惶不可终日、绝望。

  4.AD患者的核心症状

  言语障碍:AD患者初期语言障碍程度轻,但健忘性失语、无意义语言明显。中期对言语不能理解,错语很多,语言流畅性障碍,不能准确交谈。看起来在积极谈话,但交谈内容支离破碎,尽管与之交谈的不愿继续下去,但此时患者很快乐,谈笑风声,不知要持续多长时间。末期时语言无目的,错语连篇,持续语言、模仿言语、刻板言语、重复言语均出现,另外有构音障碍,最后处于缄默、无语状态,并出现失写、失读。

  运用障碍:多在本病中期出现。有构成失用、穿着失用、观念运动性失用、运动失用(如摔倒 多在疾病的初、中期出现)。所以调理、做饭、洗衣、扫除、入浴、洗脸、穿脱衣服等日常生活行为缺陷。穿着失用在本病中经常见到,考虑与右半球顶叶病变有关。末期时四肢挛缩明显,屈曲姿式睡眠,最后多伴有失外套综合征。

  认识障碍:中期多出现嗅觉失认、视觉失认、视空间失认、相貌失认等。初期出现嗅觉失认,所以有嗅不出空气中异臭味为初发症状的病例就诊。不认识镜中自己像,和镜中自己像打招呼、谈话叫镜现象,有时把东西给镜中,或围绕自己镜像做探索动作。

  视觉失认,过多口部行为倾向,对所有视觉刺激均作出反应,情绪行为变化、情欲改变、饮食习惯改变等所谓的Kluver-Bucy综合征的出现。在本病中此种综合征出现的频率较高,认为双侧颞前叶病灶所致。

  格障碍:格改变常被家发现而加以重视。病变得孤僻、自私、行为与身份素质和修养不符。如与孙子争吃东西,把烟灰抖在别头发里,把印章盖在别脸上,在门前大小便,不知羞耻。常收集破烂,并包裹数层加以收藏。易激惹,有时欣快,无故打骂。随痴呆加重,情感变得冷漠,对外界事物不关心,无兴趣,并出现焦虑、忧郁情绪。

  计算障碍:100-7的数字计算障碍多出现在初、中期。

  癫痫、肌阵挛:多在中、晚期出现。

  临床分期

  第1期即初期,记忆力减退、定向力障碍(包括时间、空间、物)、计算力减退、自发性低下、抑郁、有时激怒、言语轻度障碍(出现命名性失语、重复语言等)。职业或社会活动明显障碍,但仍有独立生活能力,能保持自身清洁,判断力尚正常,一般不需要他的照顾。

  第2期即中期,近记忆力、远记忆力均有明显障碍,流利性失语、语言理解困难、换语障碍,穿着失用、观念运动性失用、观念性失用,计算力明显减退,徘徊,多动,嗅、视觉失认,视空间失认,相貌失认,镜现象,Kluver-Bucy综合征,冷漠,不关心,无欲,欣快感,癫痫或肌阵挛。独立生活困难,处于一定的监督和被帮助状态。

  第3期即末期,高度智能下降,缄默少动,四肢挛缩,屈曲体位,卧床不起,失外套综合征。重度痴呆状态,日常生活能力(ADL)出现障碍,不能完整表达意思,必需给予必要的监督,如保持其身体的清洁等。一旦到达此期,其家庭成员的护理很困难,访问看护和必要的保护设施或入院监护非常必要。

  最近,在第1期之前有设0期即超早期。此期可有不安感、臆想、抑郁、偏执症等症状,但无病理学改变,无脑萎缩,头颅CT、MRI确认无异常。认为给予预防性治疗是有效的。但是仅靠临床表现就能确定本病的诊断是困难的,配合基因诊断、神经心理检查诊断是很有必要的。

  四、诊断标准

  目前对本病的诊断标准常用的是美国神经病学、语言障碍和卒中-老年性痴呆和相关疾病学会(NINCDS-ADRDA)的诊断标准。

  可能标准

  通过临床及神经心理检查表明有两种或两种以上的认知功能损害

  记忆和其它认知功能障碍呈进行性发展

  意识状态无改变

  40~90岁起病,常在60岁以后

  排除了系统性疾病或其它器质性脑病所致的记忆或认知障碍

  支持可能诊断的标准

  特殊认知功能的进行性衰退(如失语、失用、失认)

  日常生活能力的损害及行为的改变

  家族中有类似病史

  实验室结果:腰穿脑压正常,脑电图正常或无特征性改变(如慢波增加)

  在排除其它导致痴呆的病因后,协助可能诊断的表现

  出现精神异常(如抑郁、失眠、幻觉、情感异常及性功能异常)

  在病程中出现神经系统异常(如步态异常、肌张力增高、肌阵挛、癫痫)

  头颅CT检查正常

  可疑诊断标准

  在发病或病程中缺乏足以解释引起痴呆的神经、精神及全身性疾病

  痴呆合并全身或脑部损害,但不能把这些损害解释为痴呆的病因

  无明显病因的单项认知功能进行性损害

  排除可能诊断标准

  突然及卒中样起病

  病程早期出现局部的神经系统体征:如偏瘫、感觉障碍、视野缺损等

  发病或病程早期出现癫痫或步态异常

  确诊标准

  临床符合可能诊断标准

  脑活检或尸解有明确的病理改变

  为研究方便,可分为以下几种亚型

  早发型(发病年龄〈60岁)

  21号染色体联体型

  合并其它变性病型,如巴金森病等

  早期的鉴别诊断

  良性健忘症(Benign senescent forgetfulness,BSF):目前仍无诊断标准

  老年记忆减退(Age associated memory impairment,AAMI):为DSM-IV提出的描述老年出现的记忆障碍,用AAMI一词,并提出以下诊断标准:年龄在50岁以上者;日常生活中逐渐出现的记忆减退;有主观的记忆障碍并通过客观的记忆量表检查所证实,低于正常青年一个标准差;其它认知功能正常;MMSE检查结果>24分无痴呆的迹象。

  抑郁症:患者可有主诉记忆力减退,但认知功能无进行性减退的表现。

  谵妄状态:见症状学章节。

痴呆的治疗

  痴呆的治疗应包括病因治疗和对症治疗两部分,AD的病因治疗目前无特效药物。VD的病因治疗积极治疗原发血管病。痴呆的症状性治疗包括增智性、抗抑郁、抗精神性、康复、中医药治疗等。以下就痴呆的治疗进行讨论。

  一、 与神经递质有关的药物

  (一)胆碱能药物

  乙酰胆碱酯酶抑制剂

  (1) 他克林(tacrine):化学名为四氢氨基丫啶,商品名为cognex。美国Warner-Labmert公司生产,1993年或美国FDA批准上市。半衰期为3.5小时,口服有效,10mg/片,常用量为 20~80mg/天,最大剂量为160mg/天,起始剂量多为10mg/天,缺点是疗程长,肝脏毒性大,病不易耐受。

  (2)安理申(Donepezil):商品名为(Aricept)由日本卫材公司生产,1996年美国FDA批准上市。5mg/片,常用量为5mg/天,4~6周后可考虑10mg/天治疗。其优点为服药次数少,无肝脏毒性。

  (3)石杉碱甲(huperzine A,Hup A):半衰期为247.5分钟,50ug/片,常用量为150~300ug/天。由我国军事医学科学院毒物药物研究所研制、竹林安特制药有限公司生产的石杉碱甲片(商品名为哈伯因)1994年获卫生部批准生产。由中国科学院药物研究所研制、上海医科大学红旗制药厂生产的石杉碱甲片(商品名为双益平)1996年获卫生部批准生产。

  2、作用于胆碱受体的药物

  临床上曾试用过的M受体激动剂有槟榔碱(arecoline)、毛果芸香碱(pilocarpin)等,结果并不令满意。主要是因为它们的作用时间短、生物利用度低、不易透过血脑屏障、对中枢的选择性低。 Xanomeline是M1受体的高选择性激动剂,口服有效,易透过血脑屏障,作用时间适中由美国Lilly和Novo Nordisk公司推出,目前进入II期临床试验。

  (二)非胆碱能药物

  司来吉兰(selegiline):是B型单胺氧化酶(MAO-B)抑制剂。据Chinoin公司称,司来吉兰在大多数PD治疗药物市场上有供应;匈牙利、捷克斯洛伐克、波兰等国已批准其用于AD的治疗。

  二、 脑细胞代谢激活剂

  (一)吡咯烷酮衍生物

  1、吡拉西坦(piracetam,又名脑复康):可激活细胞内腺苷酸激酶活性,提高大脑中三磷酸腺苷对二磷酸腺苷的比例,通过增强神经元及突触体的磷酸二脂酶活性,刺激突触传导。400mg/片,常用量为600mg/kg。

  2、奥拉西坦(oxiracetam):作用较脑复康强2~3倍,临床上广泛使用。

  3、茴拉西坦(aniracetam,又名阿尼西坦,三乐喜):可刺激中枢神经系统的某些谷氨酸受体,增强长时程记忆(LTP)。100mg/片,常用量为300~600mg/天。

  4、萘非西坦(nefiracetam):一种新型的吡咯烷酮衍生物。

  (二)其它

  1、茚氯嗪(indeloxazine):具有脑神经传递和脑能量代谢促进作用,能增强记忆、提高耐缺氧能力,用于各类痴呆症治疗。

  2、二苯美仑(bifemelane):原为抗抑郁药;但能促进脑内葡萄糖的利用和代谢,适用于脑血管病的意识低下和情绪障碍等。

  3、丙戊茶碱(propentofyline):具有抑制神经原对腺苷的重摄取和抑制磷酸二脂酶的作用。

  4、沙贝鲁唑(sabeluzole):原抗癫痫药;后发现有脑神经细胞保护作用。

  三、 脑血循环促进剂

  (一)麦角碱类

  1、海得琴(hydergin,二氢麦角碱,又称喜德镇):增加脑血流量及脑对氧的利用度。

  2、尼麦角林(nicergoline,麦角溴烟酯,又称脑通):增加氧和葡萄糖的利用。

  (二)其它

  1、都可喜(duxil):能提高脑动脉血氧含量,改善大脑微循环状态。

  2、银杏叶提取物(Ginkgo biloba)有效成分为黄酮;如天保宁、银可乐、金纳多、达纳康等。

  3、克拉瑞啶(Clarantin):增加脑血流量。

  四、 钙离子拮抗剂

  (一)尼莫地平:可选择性地扩张脑血管、增加脑血流量、对局部脑缺血有保护作用。主要用于血管性痴呆。亦可用于AD的治疗。

  (二)盐酸氟桂嗪:主要用于脑血管病的治疗

  五、神经营养因子(neurotrophic factor,NTF)是有促进和维持神经细胞生长、存活、分化和执行功能的作用的特异性蛋白质。

  (一)神经生长因子(nerve growth factor,NGF)最具代表性,但不易透过血脑屏障。

  (二)脑源性神经营养因子(brain-derived neuro- trophic factot,BDNF):可能是治疗AD的新途径。

  六、肽类激素

  (一)精氨酸加压素(arginine vasopression,AVP):有促进记忆的恢复和增强记忆功能,仅用于动物试验。

  (二)降钙素基因相关肽(calcitonin gene related protein,CGRP):提高被动回避模型的学习记忆功能,仅用于动物试验。

  七、雌激素

  雌激素替代疗法(estrogen replacement therapy,ERT):绝经后使用雌激素可能明显延缓AD的发生;目前能否确定常规使用ERT来延缓或预防AD,尚需经前瞻性的临床试验。

  八、其它药物治疗

  (一)抗氧化剂  维生素E

  (二)非甾体抗炎药 (non-steroidal antiinflammatory drugs,NSAID)阿斯匹林、消炎痛、布洛芬等。

  (三)抗b-淀粉样蛋白药  用于体的目前正在研制

  (四)中医药  复方制剂、单味药及有效成分

  九、其它治疗方法

  (一)日光疗法:治疗AD的睡眠及行为障碍,尤其是对睡眠节律障碍者

  (二)3R智力激发:往事回忆(reminiscence)、实物定位(reality orientation)、再激发(remotivation)

  (三)足底按摩

  (四)针灸疗法

  (五)饮食疗法

  十、对症治疗

  (一)抗精神治疗:奋乃静、氟哌啶醇、维思通(risperidone,利培酮)

  (二)抗抑郁药:路滴美、安拿芬尼、左洛复、百忧解、赛乐特等

  (三)镇静和催眠药:安定、忆梦返等

好医生

2003.9.26


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