|
绝经后骨质疏松症( postmenopausal osteoporosis， PMOP) 是发生于绝经后妇女的一种常见慢性病， 主要 是因绝经后妇女卵巢功能衰退雌激素水平下降， 从而 使骨吸收大于骨形成， 出现以全身骨量减少和骨显微 结构破坏和骨的力学性能下降为特征的一种代谢性疾 病， 临床主要表现为腰背及四肢关节疼痛， 常伴有脊柱 变形、 骨折等并发症 ［1 ］ 。目前， 我国骨质疏松症的发病 率高， 全国患病人数将近 7000 万人， 其中 PMOP 约占 80% ， 且随着老龄化的进程， 发病率呈逐年上升趋 势 ［2 ］ 。因此， 关于 PMOP 的防治问题引起了社会的广 泛关注。大量临床研究表明， 中药治疗绝经后骨质疏 松症有类性激素样作用， 能减少骨量丢失， 提高患者骨 密度， 促进钙吸收， 并改善疼痛症状， 在防治 PMOP 方 面有其独特的优势。本文将分析绝经后妇女骨质疏松 症的中医病因病机， 结合现代医学及药理学研究浅谈 中药治疗 PMOP 的作用机理及优势。 1 病因病机 中医学中无 “绝经后骨质疏松症” 这一病名， 根据 其临床特点及病因病机， 将其归属为“骨痿” “骨痹” “骨枯” 范畴。根据绝经后妇女 “多虚多瘀” 的特点， 祖 国医学认为该病属本虚标实之证， 肾虚、 脾虚、 肝虚为 本， 血瘀、 痰浊为标。现将其主要病因病机总结如下。 1. 1 肾虚 中医认为 : “肾为先天之本， 肾主骨生髓” 。肾精 充足， 则骨髓生化有源， 骨骼得以滋养则骨坚固有力。 《医经经义》 云 : “肾者水藏也， 今水不胜火， 则骨枯而 髓虚， 故足不任身， 发为骨痿” 。肾精不足， 精不充髓， 髓失所养， 骨髓生化乏源， 骨骼失养， 而出现腰背酸痛、 胫膝酸软等骨痿症状 。《内经》 描述“女子七七任脉 虚， 太冲脉衰少， 天癸竭， 地道不通， 故形坏而无子 也。 ” 女性随着年龄的增长， 绝经后雌激素分泌减少， 与中医学“天癸竭” 产生的变化一致。天癸的盈亏与 肾精关系密切， 因此， 肾精不足， 冲任亏虚， 骨枯髓少， 充养乏源， 骨失所养， 发为骨痿。故肾虚是 PMOP 最主 要的病机。 1. 2 脾虚 脾为后天之本， 主百骸， 为一身气血生化之源。 《素问·生气通天论》 提出 : “谨和五味， 则骨正筋柔， 气血以流， 腠理以密。如是则骨气以精， 谨道如法， 长 有大命。 ” 阐述了脾的运化水谷精微功能旺盛， 机体的 消化吸收功能健全， 才能为化生精、 气、 血、 津液， 保证 奇恒之腑— — —骨的功能活动正常。若脾胃虚弱， 水谷 精微化生不足， 导致肌肉骨髓失养， 四肢不用。且先天 之精依赖于后天脾胃运化水谷精微才能得以充养， 若 脾虚不能充养先天， 又会导致肾精不足， 筋骨失养， 骨 痿不用。绝经后妇女素体脾虚或年老脏腑渐衰， 易致 骨痿。故脾虚与 PMOP 关系密切。 1. 3 血瘀 《灵枢·本藏篇》 曰 : “血和则经脉流行， 营复阴 阳， 筋骨劲强， 关节清利矣。 ” 说明气血充盈对骨骼强 健的重要性。王清任 《医林改错》 指出 : “元气既虚， 必 不能达于血管， 血管无气， 必停留而瘀。 ” 血液的运行 有赖于元气的推动， 绝经期妇女“多虚多瘀” ， 肾虚导 致精亏， 精为气之母， 精亏导致气虚， 气为血之帅， 气虚 推动乏力而致血瘀， 或因脾虚统血失职， 血不循经， 妄 行脉外亦可成瘀， 而瘀血阻内， 则有碍于新生， 凡瘀血 阻滞经脉， 脏腑经络失养， 亦可加重肾精之亏损。血瘀 既是人体的病理产物， 同时又可以作为病因阻滞气机 运行， 气滞不行， 营运无力， 导致筋脉失养， 进而产生骨 痿。因而血瘀也是导致 PMOP 的重要因素。 2 中药治疗 中医药治疗绝经后骨质疏松症有数千年历史， 经 验丰富， 方法独特， 理论自成体系。对于临床腰腿酸 痛、 腰膝酸软等 PMOP 症状改善明显、 迅速。其主要优 势表现在单味或者多味中药组方， 强调辨证施治， 着重 改善患者整体素质， 多靶点作用防治 PMOP。下文着 重探讨单味中药及中药复方治疗 PMOP 的作用机理及 优势。 2. 1 单味中药 2. 1. 1 补骨脂 现代研究证实补肾药物能起补骨壮 骨的作用。中药补骨脂为豆科植物补骨脂的果实， 它 含有多种活性成分， 如香豆素类的补骨脂素、 补骨脂 定， 黄酮类成分补骨脂乙素等。补骨脂是传统补肾中 药， 入肾经， 具有温补肾阳， 强筋壮骨的作用。研究表 明补骨脂能有效地治疗骨质疏松症 ［3 ］ 。补骨脂中提取 的香豆素类化合物异补骨脂素具有雌激素样活性， 但 无雌激素样不良反应， 它通过促进核转录调控因子 c － Jun 的表达， 促进骨胶原的表达， 从而发挥其抗骨质 疏松的作用。补骨脂素能上调骨保护素( OPG) 的表 达， 并降低 ＲANKL 的水平， 抑制破骨细胞的分化和成 熟， 达到抑制骨吸收的目的 ［4 ］ 。补骨脂提取物能促进 成骨细胞的分化和成熟， 促进碱性磷酸酶( ALP) 的分 泌， 刺激骨形成。给大鼠灌胃补骨脂煎剂后， 发现骨密 度增加， 血清 1， 2 － 二羟基维生素 D 3 ， 水平明显升高， 能直接或间接调节机体的骨代谢和细胞因子， 增加骨 密度 ［5 ］ 。目前， 补骨脂单药或其提取物通过多种途径 能有效地起到抗骨质疏松的作用， 在治疗绝经后骨质 疏松症运用广泛， 因此， 进一步阐明补骨脂治疗 PMOP 的作用机制， 探讨其有效成分及药理作用， 为治疗骨质 疏松症的一个突破点。 2. 1. 2 淫羊藿 淫羊藿又名仙灵脾， 是传统的温肾 阳、 强筋骨、 祛风湿中药。现代药理研究表明， 淫羊藿 有多种免疫调节、 影响内分泌代谢等药理活性， 尤其是 抗骨质疏松作用最为突出。淫羊藿多糖和黄酮类是淫 羊藿的主要成分， 淫羊藿抗骨质疏松作用的主要有效成分是黄酮类物质， 其中以淫羊藿苷影响骨代谢活性 最强 ［6 ］ 。淫羊藿苷能刺激成骨细胞的增殖和分化， 提 高 ALP 的活性， 上调 OPG 的表达， 进而促进新骨形 成 ［7 ］ ; 可以降低破骨细胞内 Ca 2 + 浓度， 使肌动蛋白环 回缩和细胞内超氧阴离子自由基减少， 导致成骨细胞 吸收陷窝面积减少， 减少骨吸收， 并能调控成骨/破骨 活性的平衡 ［8 ］ ; 淫羊藿苷还能增加转化生成因子的生 成和减少 TNF － α 的表达， 进而阻止骨髓基质中破骨 细胞的生成来防止骨质丢失， 达到预防骨质疏松发生 的目的。临床上， 淫羊藿单药或其复方制剂为治疗 PMOP 较为理想的药物， 但是其抗骨质疏松的具体机 制和靶点尚未完全明确， 有待进一步探索。 2. 1. 3 菟丝子 菟丝子为平补肾、 肝、 脾的良药， 有滋 补肝肾、 固精缩尿的作用 。《药性论》 中提到菟丝子能 “治男子、 女子虚冷， 添精益髓， 去腰疼膝冷， 久服延 年。 ” 动物实验结果显示， 菟丝子能增加去卵巢大鼠的 骨密度 ［9 ］ ， 其提取物菟丝子黄酮可以提高去卵巢大鼠 雌激素水平， 促进机体产生内源性雌激素的作用 ［10 ］ 。 菟丝子提取液能促进体外培养成骨细胞的增殖和提高 成骨细胞内 ALP 的活性， 并能抑制破骨细胞的生 成 ［11 ］ 。菟丝子有抗骨质疏松作用， 针对伴有腰膝冷痛 的 PMOP 疗效甚佳。 2. 1. 4 骨碎补 骨碎补为补肾强骨、 续伤止痛常用中 药， 现代药理表明骨碎补提取物及其黄酮类化合物能 提高骨密度， 并可以通过提高 ALP 的活性， 促进成骨 细胞增殖和骨的形成， 抑制破骨细胞的骨吸收， 对机体 骨代谢起调节作用。骨碎补还可以增加骨小梁宽度和 密度， 减少骨小梁间隙， 促进钙、 磷沉积， 维持正常骨组 织的力学框架， 从而有效的防治 PMOP ［12 ］ 。 2. 1. 5 枸杞 《神农本草经》 中记载枸杞“久服坚筋 骨， 主治肝肾不足、 精血虚损” ， 有补肾强骨的作用。 枸杞多糖为枸杞的主要活性成分。现代药理研究表明 其有抗骨质疏松作用。它能提高骨质疏松模型大鼠的 骨密度值， 改善骨质的形态学结构， 并能促进钙吸收， 提高一氧化氮和转化生长因子的表达水平， 从而发挥 抗骨质疏松的作用 ［13 ］ 。 2. 1. 6 葛根 葛根是一种药食同源的植物， 有解肌退 热、 生津、 升阳止泻的功效。葛根中约含 5% 的异黄 酮， 异黄酮具有雌激素样活性， 可以增加去卵巢大鼠全 身骨矿总量和骨矿密度， 提高骨结构强度 ［14 ］ ; 而葛根 素可以通过抑制骨吸收， 刺激骨形成来调控骨代谢， 从 而起抗骨质疏松作用。临床研究表明， 葛根能改善骨 质疏松患者疼痛视觉模拟评分、 活动能力、 腰背静息痛 等， 降低临床症状总积分， 并能改善患者骨代谢生化指 标 ［15 ］ ， 对 PMOP 患者有较好的疗效。 2. 1. 7 丹参 现代研究证实活血化瘀中药可治疗骨 质疏松症， 提高骨密度， 改善钙、 磷代谢， 并能有效缓解 骨质疏松引起的疼痛等症状 ［16 ］ 。丹参为唇形科植物 丹参的根， 主要功效为活血调经， 祛瘀止痛， 凉血除烦。 现代药理研究发现丹参有抗氧化、 改善微循环、 预防血 栓形成、 促进骨愈合以及预防股骨头坏死等作用。丹 参的水溶性成分主要是丹参素、 儿茶醛 A 和 B， 能促进 成骨细胞活性、 抑制骨髓脂质代谢， 从而改善骨结构， 从而有效地预防骨丢失， 对绝经后骨质疏松症有良好 的疗效 ［17 ］ 。丹参素能明显提高成骨细胞 ALP 活性， 促 进成骨细胞的分化与增殖， 通过增加 I 型胶原蛋白 mＲNA 的表达， 促进成骨细胞伪足小体加速运动， 并可 以直接通过影响游离移植的血管束来促进新骨的形 成 ［18 ］ 。丹参的脂溶性物质主要有丹参酮和隐丹参酮， 丹参酮通过作用于破骨细胞前体来抑制破骨细胞的分 化， 从而参与到骨质疏松症。丹参酮可以抑制 ＲANKL 表达和诱导核转录因子表达， 减少 TＲAP 阳性多核破 骨细胞的形成， 抑制破骨细胞的分化， 并通过干扰肌动 蛋白环来抑制骨吸收 ［19 ］ 。活血化瘀中药如丹参治疗 PMOP 呈现出多靶点， 多环节， 多通路的特点， 其单药 及复方制剂具有较好的临床疗效。 2. 1. 8 黄芪 黄芪有益气固表、 利水消肿功效， 能有 效改善 PMOP 症状， 并能提高机体雌激素水平。黄芪 总黄酮提取物能有效增强骨质疏松模型大鼠的骨密 度， 明显抑制骨矿的溶解和丢失， 还能有效地防护生殖 器官的损伤， 从而减少模型动物的骨丢失 ［20 ］ 。短期低 浓度黄芪多糖能诱导成骨细胞增殖， 抑制破骨细胞分 化。针对气虚伴乏力、 自汗的 PMOP 患者尤为适宜。 2. 1. 9 其他单药 对单药治疗骨质疏松症的研究， 主 要集中在含类雌激素化合物的中药， 及其成分对成骨、 破骨增殖分化的相关研究。除上文提及的几味中药以 外还有续断、 杜仲、 蛇床子、 山茱萸、 牛膝等， 对于防治 绝经后骨质疏松症亦有良效。中医临床上治疗该病多 从补肾着手， 配合健脾行气和活血化瘀， 辨证施治， 从 而有效地改善患者临床症状。 2. 2 中药复方 2. 2. 1 仙灵骨葆胶囊 大量的实验研究和临床实践 都证实， 许多复方中药对 PMOP 的治疗具有显著的疗 效。仙灵骨葆胶囊是常用的抗骨质疏松药物， 主要由 淫羊藿、 续断、 补骨脂等组成， 有滋补肝肾、 强筋壮骨、 活血止痛的功效， 尤其适用于伴有腰膝酸软、 眩晕耳 鸣、 肢冷疼痛、 面色苍白等肾阳亏虚症状的 PMOP 患 者。研究证实， 该复方能通过促进骨髓基质干细胞的 成骨分化来阻止骨量下降， 并且其含有淫羊藿总黄酮 等类雌激素成分， 能提高肠道钙吸收， 起到改善骨密度 的作用。亦有研究表明， 仙灵骨葆联合阿仑膦酸钠或 鲑鱼降钙素治疗骨质疏松症的总有效率明显高于单用 西药， 且无不良反应 ［21 ］ 。因此， 临床上可长期配合使 用该药物， 提高患者骨密度及临床症状改善率。 2. 2. 2 六味地黄丸 六味地黄丸出自宋代钱乙《小 儿药证直诀》 ， 是治疗肝肾阴虚证的代表方， 主要由熟 地黄、 山萸肉、 牡丹皮、 山药等药物组成。绝经后妇女 多有情志不遂， 肝郁诸证明显， 易灼伤肝因而致肝阴不 足， 故绝经后妇女骨质疏松症主要以肝肾阴虚为主。 六味地黄丸对于伴有腰膝酸软、 手足心发热、 烦躁易 怒、 潮热盗汗、 失眠多梦的肝肾阴虚型 PMOP 尤为适 宜。研究证实其可以发挥类雌激素样作用， 改善骨质 疏松患者骨结构力学及机械力学性能， 升高血清中雌 二醇、 降钙素和骨钙素的水平， 并能调节人体内环境微 量元素的平衡。临床研究表明六味地黄丸联用双磷酸 盐治疗 PMOP 较单用西药效果更显著， 并能有效改善 患者疼痛、 烦躁易怒等肝肾阴虚症状 ［22 ］ 。 2. 2. 3 骨疏康颗粒( 胶囊) 骨疏康是由淫羊藿、 熟 地黄、 黄芪、 丹参、 骨碎补等中药组成， 具有补肾壮骨、 益气养血的功效。主要用于肾虚兼气血不足型骨质疏 松症， 能较好地改善患者腰背疼痛、 腰膝酸软、 下肢痿 弱、 神疲、 目眩等症状。研究证实， 骨疏康能提高PMOP 患者的骨密度， 改变与其骨代谢相关的骨标志 物， 降低骨转换率， 并能有效地调整骨质代谢， 促进骨 质形成 ［23 ］ 。此外， 骨疏康联合阿仑膦酸钠治疗骨质疏 松症具有良好的临床疗效， 且对肝肾功影响小， 长期服 用无明显副作用 ［24 ］ 。 2. 2. 4 骨灵丸( 汤、 片) 李娟教授以滋补脾肾、 活血 通络为法， 在 “骨鹿汤” 基础上研制的骨灵丸( 片) ， 主 要由骨碎补、 鹿茸胶、 菟丝子、 鸡血藤、 珍珠母等药物组 成， 该药不仅能补肾壮骨、 壮髓通络， 其珍珠母还可以 补充人体所需的钙剂， 有较好的抗骨质疏松作用。研 究表明， 骨灵片能降低原发性骨质疏松症患者的肾虚 症状积分， 明显增高骨矿物含量， 并能提高碱性磷酸酶 活性， 升高骨钙素， 从而抑制骨吸收， 增强骨密度， 并促 进骨基质的成熟与矿化以及部分骨量恢复 ［25 ］ 。骨灵 片还可以上调 OPG 表达水平， 下调 ＲANKL 表达水平， 并可能通过调整 IL － 6、 TNF － α、 IL － 4 水平， 抑制破 骨细胞的增殖分化， 从而抑制骨吸收， 达到抗骨质疏松 的效果 ［26 ］ 。此外， 骨灵片具有雌激素样降低骨吸收的 作用， 同时还具有促进骨形成， 降低骨转换的作用， 能 纠正骨重建负平衡， 使骨结构得到改善 ［27 ］ 。骨灵片可 能通过 p38 活化原蛋白激酶通路调控护骨素以及护骨 素配体的表达， 促进成骨细胞增殖以及矿化结节形成， 抑制骨破坏， 维持骨平衡， 并能减少骨折的风险 ［28 －29 ］ 。 2. 2. 5 其他中药复方 昆仙胶囊是由昆明山海棠、 淫 羊藿、 菟丝子、 枸杞子组成， 有补肾通络、 祛风除湿、 舒 经活络的功效， 主治筋骨疼痛、 风寒湿痹， 实验研究表 明其具有抗炎镇痛、 免疫抑制等作用。除此之外， 昆仙 胶囊亦能改善 PMOP 患者关节肿胀疼痛、 屈伸不利、 关 节喜暖畏寒、 腰膝酸软等症状 ［30 ］ ， 在临床上广为应用， 但该药需要在餐中服用， 以减少其消化道不良反应。 地仲强骨胶囊是由熟地黄、 杜仲、 女贞子、 枸杞子、 菟丝 子等中药组成， 具有益肾壮骨、 补血益精的功效， 主治 肾精亏虚型骨质疏松症， 能有效地改善 PMOP 患者腰 背酸痛、 足膝酸软、 疲倦乏力等症状。 中医药有着得天独厚的优势， 可以从辨证论治、 病 症和参， 突出整体调节的优势， 寻找中西结合治疗的最 佳契合点， 从而提高绝经后骨质疏松症的临床防治率。 单味中药或复方制剂治疗 PMOP 疗效肯定， 但是因为 中药成分复杂， 许多药物的作用机制或作用靶点尚未 完全明确， 有待进一步研究。我们应将先进的实验技 术与传统医药相结合， 提取出能够治疗骨质疏松症有 效且易吸收的中药单体， 为骨质疏松症的治疗开辟出 一条新道路， 这也是当代精准医学的必然趋势。因此， 努力发挥中药治疗绝经后骨质疏松症的优势， 中西医 结合， 进一步探索安全有效地个体化治疗方案， 是未来 的发展方向。 参考文献 ［ 1］ 刘忠厚． 骨质疏松学［ M］ ． 北京: 科学出版社， 1998: 529． ［ 2］ Xue QY． The compilation and interpretation of “White Paper on China' s Osteoporosis Prevention” ［ C］． Tutorials Compilation of the 5th Inter- national Congress of Chinese Orthopaedic Association， 2010． ［ 3］ 郭海英， 马俊岭， 阳晓东， 等． 中药对骨质疏松症患者骨密度的影 响［J］ ． 中国中医药信息杂志， 2011( 6) : 74 －75． ［ 4］ 王建华， 郭敏， 郑丽， 等． 补骨脂素干预大鼠成骨细胞骨保护素/核 因子 κB 受体激活因子配体 mＲNA 的表达［J］． 中国组织工程研 究与临床康复， 2010( 37) : 6927 －6930． ［ 5］ 蔡玉霞， 张剑宇． 补骨脂水煎剂对去卵巢骨质疏松大鼠骨代谢的 影响［J］． 中国组织工程研究与临床康复， 2009( 2) : 268 －271． ［ 6］ 贾晓斌， 兰雪莲， 陈彦， 等． 淫羊藿黄酮类成分抗骨质疏松作用及 其机制研究进展［ J］ ． 中国药房， 2010( 3) : 269 －270． ［ 7］ 刘亦恒， 张海英， 臧洪敏， 等． 淫羊藿总黄酮对大鼠成骨细胞代谢 调控的机制研究［ J］ ． 中国中药杂志， 2006( 6) : 487 －490． 【作者】 徐娟； 朱俊卿； 陈智勇； 陈世贤； 郑松塬； 李娟； |
