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痴呆是一类以认知障碍为主要特征的临床病 症， 病因包括常见的阿尔茨海默病（Alzheimer’ s disease， AD）、血管性痴呆（vascular dementia， VaD） ， 也包括相对少见的原因， 如帕金森病痴呆、 正常压力脑积水。 痴呆目前仍然是一类无法治愈的 疾病， 仅有少数短期改善症状的治疗药物。 《景岳全 书》始有 “痴呆” 病名， 并提出了治疗方剂七福饮和 大补元煎。 《辨证录》提出了洗心汤、 转呆丹等6则治 疗方剂。 然而， 中药治疗痴呆的疗效仍需经随机对照 试验验证。 临床试验纳入受试者除符合疾病诊断标 准外， 往往需要同时考虑疾病所处阶段（分期）和患 者的证型。 分期标准 痴呆的分期是基于疾病的病理生理学过程， 体制了疾病的进展阶段。 不同分期的患者存在症状、 证 候特征 [1] 及治疗需求的差异， 分期和辨证一样， 有助 于临床试验中纳入同质受试者。 阿尔茨海默病及血 管性痴呆占全部痴呆人群的80%， 分属中医老人呆 病及中风神呆 [2] 。 重度阶段二者的差异变得不明显， 均可出现二便失禁、 生活依赖、 形体消瘦、 肢体颤动 等。 典型AD痴呆以早期显著的记忆力下降为特征， 逐渐出现时间、 空间定向障碍， 容易迷路， 时间概念 缺乏， 但活动能力保留。 随病情加重， 除认知症状 外， 出现神经精神症状， 如打人毁物、 善恐易惊、 行 走困难、 肢体颤动或肢体僵硬。 症状的渐进进展反 应了胆碱能神经递质缺乏、 淀粉样蛋白沉积、 神经元 凋亡等一系列脑内病理性改变， 最终表现为脑实质 严重萎缩。 VaD存在不同类型， 而以皮质下动脉硬化 性脑病（Binswanger’ s disease）最常见， 且缓慢进展 的病程与AD具有相似性。 部分VaD可突然发病， 通常 是中风所致， 表现为 “一时而成呆病” [3] 或 “初起神 呆” [4] 。 通常以简易精神状态检查（mini-mental state examination， MMSE）评分将痴呆区分为轻度 （MMSE 21-26分） 、 中度 （MMSE 10-20分） 及重度 （MMSE<10 分 ） [5] 。 如上所述， 痴呆除认知症状外， 会伴有明显的神 经症状和精神症状， 痴呆分期不应只依据认知功能 （如 MMSE） 。 因此， 综合临床症状、 日常生活能力、 精神症 状及神经症状的严重程度分期可能更全面 （见表1 ） [2] 。 平台期、波动期和下滑期三分法最早源于 VaD，用于描述VaD认知症状的3种类型，即平 台样（plateau）、 波动样（fluctuating）和下滑样 （deterioration） [6] 。 笔者借用以描述痴呆分期： 平台期 为疾病初起， 病情稳定， 无明显症状波动， 持续时间 或长或短； 波动期与平台期相比病情明显不稳定， 呈 波动状态， 症状表现时好时坏， 较平台期加重， 常伴 有精神行为症状； 下滑期为症状急性或亚急性加重， 属疾病后期， 常合并病理征等神经症状。 分期辨证 证候是中医学概念， 是联接疾病与治疗的桥梁， 一方面帮助理解疾病的原因， 一方面帮助筛选中药。 张玉莲等 [7] 进行的多中心研究显示老年性痴呆人群 中肾虚为主要证候， 瘀血和痰浊是最常见的兼夹证 候， 认为肾虚为老年性痴呆发病的基础， 瘀、 痰为其 发展和加重的关键因素。 然而， 多数研究没有根据 认知损害的程度进行分层分析。 杨承芝等 [8] 以及王芗 斌等 [1] 的研究则依据程度分层分析， 认为轻度认知损 害阶段最主要的证候是肾虚。 除肾虚外， 陈淑慧等 [9] 的研究显示脾虚及血虚也是痴呆早期主要证候。 因 此， 痴呆平台期多见虚证。 波动期在虚证基础上， 实性证候更加突出， 主要 包括痰浊证、 血瘀证和火热证。 杨承芝等 [8] 的研究纳 入轻中度痴呆， 发现肾虚、 痰浊和血瘀是AD的主要 证候。 刘峘等 [10] 的研究以血管性痴呆为对象， 发现痴 呆患者肾虚、 痰浊及火热证候积分明显增加。 王芗 斌等 [1] 以血管性痴呆为对象， 发现中度阶段除肾虚、 痰浊证明显增加外， 瘀血阻络也随着病情加重而加 重。 因此， 波动期除平台期的肾虚证外， 痰浊、 血瘀 及火热表现更加突出。 下滑期实证更实， 虚证更虚。 吕素君等 [11] 的研究 纳入重度VaD病例， 除肾虚、 痰浊、 血瘀证表现更加 突出外， 肝阳上亢证也明显增加， 气血亏虚证随病情 加重也呈加重趋势。 田金洲 [2] 提出了痴呆终末期的毒 盛证候特点， 这一概念转引自王永炎 [12] 对中风病机的 毒邪假说， 认为毒邪是瘀、 痰、 火热等化生的产物， 又可称之为瘀毒、 热毒、 痰毒。 毒证患者表现为形体 消瘦、 脑消髓减， 出现迷蒙昏睡、 或躁扰不宁、 或二 便失禁、 或体痉肢颤。 辨证标准  证候量表有助于提高辨证稳定性， 可对证候进 行量化分析。 痴呆证候量表应该对证候条目进行程 度量化， 考虑症状在证候中的权重 [13] 。 田金洲等 [14] 发表了我国最早的痴呆辨证量表， 并通过临床病例 调查， 纳入患者包括AD或VaD， 筛选出了11个相关 证候要素， 发表了 《痴呆证候要素量表》 （the pattern element scale for dementia， PES-D/11） ， 目前为第2版 （见表2）。 每个证候要素包括7个评分条目， 总分 为23分， 得分大于7分则该证候诊断成立。 与专家辨 证比较， 敏感性为58.1%-94.7%， 特异性为71.2%- 97.3% [15] 。 临床试验中为提高辨证稳定性， 建议采用 量表进行证候评价。  分期辨证在临床试验中的应用 痴呆临床试验受试者筛选应遵循病证结合， 分 期与辨证结合的原则。 分期的选择应结合主要疗效 指标， 主要疗效指标为认知功能时建议选择平台期 及波动期， 主要疗效指标为精神行为症状时应选择 波动期及下滑期。 纳入标准应明确受试者的目标证 候， 如补肾法中药应选择具有肾虚证的病例。 如果试 验用药的功效为补肾化痰法， 应选择肾虚同时存在 痰浊的受试者， 还是具备肾虚或痰浊二者之一的受 试者？ 这是一个具有争议的问题。 笔者的观点倾向 于后者， 因为同时要求符合多个证候会降低研究结 果的外推性， 也会给筛选患者带来难度。 参 考 文 献 [1] 王芗斌,王梅平,陈晓春,等.血管性痴呆认知障碍特征与中医 证型的相关性研究.中国康复医学杂志,2007,22(6):495-499 [2] 田金洲.王永炎院士查房实录.北京:人民卫生出版社,2015: 99-100 [3] 陈士铎.辨证录.北京:人民卫生出版社,1989:245 [4] 叶天士.临证指南医案.上海:上海科学技术出版社,1959:2 [5] 田金洲.中国痴呆诊疗指南.北京:人民卫生出版社,2012:35 [6] Roman G C,Tatemichi T K,Erkinjuntti T,et al.Vascular dementia: diagnostic criteria for research studies.Report of the NINDS- AIREN International Workshop.Neurology,1993,43(2):250-260 [7] 张玉莲,张连城,李强,等.660例老年性痴呆患者中医证候学 研究.中医杂志,2015,56(3):235-239 [8] 杨承芝,朱爱华,钟剑,等.轻度认知损害患者的中医证候规律 探讨.中医药信息,2009,26(6):1-4 [9] 陈淑慧,陈耀龙,杨志敏,等.老年人轻度认知功能障碍的中医 证候分布情况初步研究.世界中医药,2007,2(2):81-83 [10] 刘峘,田金洲,燕莉,等.血管性痴呆患者证候学研究.北京中医 药大学学报,2006,29(1):52-55 [11] 吕素君,高长玉,韩淑芬,等.血管性痴呆神经心理学评分与中 医辨证分型关系的探讨.中国老年学杂志,2009,29(23):3112- 3113 [12] 王永炎.关于提高脑血管疾病疗效难点的思考.中国中西医 结合杂志,1997,17(4):195-196 [13] 倪敬年,时晶,田金洲,等.中药治疗痴呆临床试验中证候结局 的评价.中国中西医结合杂志,2013,33(3):404-407 [14] 田金洲,韩明向,涂晋文,等.血管性痴呆的诊断、辨证及疗效 判定标准.北京中医药大学学报,2000,23(5):16-24 [15] Shi J,Tian J,Long Z,et al.The pattern element scale:A brief tool of traditional medical subtyping for dementia. Evid Based Complement Alternat Med,2013,2013:460562 【作者】 倪敬年； 时晶； 魏明清； 张学凯； 李婷； 田金洲； 王永炎； |
