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联合方组是“山西门氏杂病流派”代表性的治疗方法之一，由流派创始人门纯德先生创拟，其子门九章整理继承而成。该法可用于治疗慢性病、疑难病，如痹证[1]、肺癌[2]及慢性肝病[3]等均有临床验效报道。本文从中医整体观角度探讨联合方组与时间医学的相关性，并进一步阐述中医整体观具有时间属性。笔者承袭该法，临证受益，认为联合方组与时间医学具有相关性，现总结如下。
1 联合方组机制概述
联合方组即每次临证用药，均一次性开立2、3首甚至更多的方剂，或轮流服用，或按一定顺序依次服用。门纯德以整体观为指导原则，兼顾整体观的空间及时间属性，建立联合方组，体现了以不同主治的方剂分时论治、多管齐下、聚而歼之的组方思路。慢性病、疑难病多以病程长、病机复杂、变化多样为特点，以脏腑同病、寒热夹杂、虚实互见为特征。门九章认为，联合方组治疗上述疾病原则为脏腑分治、殊途同归，君臣有序合而为一，治标为本，缓急相助[4]。
2 联合方组与时间医学
2.1 人体内在的生物节律性
人体的生物节律性，亦称“生物钟”，是指人体内部发生的周期性变化过程，如睡眠与觉醒的周期性交替。弗朗兹·哈伯格将研究生物节律性的学科称为时间生物学（生物钟学）。现代医学将生物钟学说理论引入疾病治疗中，形成了时间医学理论。近年来，该理论迅速发展[5]，形成了时间生理学、时间病理学、时间治疗学、时间药理学、时间护理学等多门学科，并取得一定进展。如穴位热痛阈值在不同的时间段是不同的[6]，间歇性禁食对银屑病关节炎活动等有积极影响[7]，药物作用可受到近日节律、近周节律、近月节律及近年节律等影响[8]。
2.2 人体病理变化的节律性
人体病理学改变亦随时间节律变化而变化。《黄帝内经·顺气一日分为四时》中有“旦慧、昼安、夕加、夜甚”的描述，强调时间节律性变化对人的影响。研究表明，长期轮班工作可增加结直肠癌、前列腺癌、乳腺癌及心血管疾病、代谢性疾病的风险[9]；哮喘、变态反应，或癫痫发作等疾病的症状严重程度遵循昼夜节律变化规律[10]。
2.3 药物作用的时效性
药物有时效性，用药时机是影响药物疗效的重要因素。例如，人在睡眠状态时体内胆固醇合成量可达到峰值，故在睡前服用半衰期短的他汀类药物降胆固醇较有效[11]；日间给药达帕格列嗪，可显著降低小鼠血糖水平、胰岛素水平，缩小脂肪因子和脂肪细胞体积，提示给药时间与药理作用存在相关性[12]；中药方剂鸡鸣散药效与生物昼夜节律存在有相关性[13]。
3 中医整体观具有时间属性
中医认为，人体是一个有机整体，人与自然界具有统一性。整体观不仅具有空间属性，同时兼有时间属性，其中时间属性表现在生理、病理、诊断及治疗等各个方面。(1)生理方面。《素问·生气通天论》云：“故阳气者，一日而主外，平旦人气生，日中而阳气隆，日西而阳气已虚，气门乃闭。”(2)病理方面。《灵枢·顺气一日分为四时》云：“朝则人气始生，病气衰，故旦慧；日中人气长，长则胜邪，故安；夕则人气始衰，邪气始生，故加；夜半人气入脏，邪气独居于身，故甚也。”(3)诊断方面。《伤寒论》言：“病人烦热，汗出则解，又如疟状，日晡所发热者，属阳明也。”(4)治疗方面。《伤寒论》中十枣汤治疗胸胁悬饮要求“平旦服”，《黄帝内经》中冬病夏治、夏病冬治等均与时间医学疗法相似。综上所述，中医很早就对时间与医学的相关性做出了细致的观察，与时间医学研究内容高度契合。
与时间属性相关的疾病多为慢性疾病[14]。门纯德创拟联合方组，以慢性病、疑难病为治疗方向，符合时间医学的诊治规律，充分体现了中医学整体观的空间与时间属性。举例如下：(1)治疗寒凝血滞型脉管炎的联合方组[15]。第1日拟乌头桂枝汤以兴阳止痛，温经通阳；第2日拟当归四逆汤以借兴阳之力通达四肢；第3日拟活络效灵汤加味以兴阳通络，活血化瘀；第4日拟人参养荣汤以补充兴阳活血所消耗的物质（养阴）。以4d为1个节律周期，四方轮替服用治疗。整体观空间属性体现为表里的统一性（通达四肢当以阳气兴旺为基础）、阴阳的统一性（“血为气之母”，兴阳、活血当以阴充为基础）、病理变化及用药时序的统一性（兴阳-通经-活血-补阴），以此时序循环用药，以促病愈。例如，脉管炎疾病患者因受寒邪侵袭，经脉气血运行受阻，肢体远端出现营养障碍症状，久之则化热成腐，所以在治疗上从整体考虑，先兴阳后通络，继而把药力直达末端，缓解局部缺血状态，最后激发机体自我修复功能。该种时序性治疗方案符合病机变化规律，同时避免燥烈、大毒药物在体内的蓄积、劫阴之弊。(2)治疗慢性肝病的联合方组[16]。
患者，男，67岁，2016年4月20日初诊。主诉：腹水伴下肢水肿1年余。刻下症：少量腹水，脾大，下肢水肿，面色黧黑，食欲不振，舌体大，苔白腻，脉弦滑。否认肝炎病史。诊断：肝硬化腹水失代偿期。第1方：香砂六君子汤[木香6g，砂仁6g（后下），姜半夏6g，陈皮6g，党参片9g，麸炒白术9g，茯苓12g，炙甘草6g，生姜3片，红枣4枚。10剂，水煎，每日半剂，早饭前温服]；第2方：胃苓汤（苍术6g，厚朴9g，陈皮6g，桂枝6g，猪苓9g，茯苓12g，麸炒白术9g，泽泻9g，炙甘草6g。10剂，水煎，每日半剂，晚饭前温服）。2016年5月11日二诊：患者复查B超示腹水消失，下肢水肿症状明显缓解，面色转佳，食欲好转，舌淡红苔白，脉沉细弦。第1方：香砂六君子汤（组方及煎服法同前）；第2方：真武汤加味[炮附片6g（先煎），白芍9g，麸炒白术9g，茯苓12g，车前子6g（包煎），生姜3片。10剂，水煎，每日半剂，晚饭前温服]。《金匮要略》云：“见肝之病，知肝传脾，当先实脾。”肝硬化腹水的发病机制复杂，中医辨证涉及脾、肝、肾等脏。门九章认为，肝病治疗当以昼夜周期性节律为契点，从脾胃入手，扶正与利水相结合，切不可一味消癥化积，利水消肿。因此，第1方以香砂六君子汤健脾和胃，晨起服用借平旦人气始生，阳气始旺之机，加速后天之本的健运。第2方以胃苓汤行气利水，夜间服用借阳入阴分之际，推动水湿排出体外。二诊用药在健脾和胃的基础上，以真武汤兴脾肾之阳。上方交替使用，使健脾、利水及兴阳分步施治，充分利用了人体生理的时间属性。
4 小结
联合方组是门纯德在治疗慢性病、疑难病时创立的特殊用药方式[17]，是以生物节律性、病理变化周期性及药物动力学为支撑，以慢性病、疑难病的自身病机为基础，以中医整体观的空间、时间属性为指导的一种特色中医治疗方法。联合方组用药方法为中药进一步研究与实践提供了一种思路，如不同时段的中医药效观察，补气药或补阴药的不同时段药效异同，慢性病周期性发病规律与药物疗效的观察等。遵循上述思路，实现规范化的择时用药、择日用药、择月用药或择季用药，有助于提高中药疗效及用药精准度。
来源：中国民间疗法 作者：刘建唐 魏峰明 刘竺华 门九章
山西中医药大学附属医院 山西中医药大学
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