儿童I型糖尿病的早期预报与防治研究现状

中国实用儿童杂志1999年7月第14卷 第7期

魏伟 综述 沈柏均 审校

　　目前，认为在临床明显的I型糖尿病（IDDM）发生以前，将经过较长时间的糖尿病前期，如何在此时早期预测糖尿病发生，筛查IDDM的高人群，及时进行免疫干预的防治IDDM的关键。IDDM的早期防治可分为三期：一期是有IDDM发病的倾向，如IDDM的亲属或一般人群中具遗传素质者，此时，虽免疫学指标尚未出现，但可用遗传基因标志预测；二期即免疫破坏期，此时血清内已有抗胰岛细胞的自身抗体出现，此期是IDDM预防的关键；三期即IDDM发病的早期，已有糖尿病症状，但胰岛β细胞尚有一定功能，干预治疗可保护残存的胰岛细胞不被破坏或延缓破坏。

　　1早期预报

　　理论上，遗传因素是IDDM预测的最早指标，例如单卵双生子中若一人患IDDM，另一人患IDDM的机率将高达30%-50%。DQβ链57位和DQα链52位氨基酸残基是决定EDDM易感性的重要因素之一。Todd^[1]及More^[2]研究27个IDDM家系的DQ抗原，用特定的DQ探针分析氨基酸序列，发现家系中96%的个体DQβQLP57位为非门冬氨酸纯合子，4%是杂合子；而对照组分别为9.5%和46%。IDDM家系中无一人是57位门冬氨酸纯合子，而对照组为31.4%57位非门冬氨酸合子的患病危险较常人高出100倍。Dorman等人^[3]用统计学取样方法分析不同地理区域和人群中HLADQβ链57位非门冬氨酸纯合子的预测基因频率与IDDM发病率之间的关系，发现二者呈正相关这一结论证实了Todd的在研究结果 pugliese^[4]报道，胰岛细胞抗体阳性的IDDM一级亲属中，有DQ*06021（57位为门冬氨酸）等位基因型者不发生IDDM，支持保护基因有保护高危人群不发生IDDM的作用。Khalil等人的随访结果表明，57位门冬氨酸阴性纯合子在8年观察期内，10%发生了糖尿病。后来又发现DQα链上52位精氨酸的存在与发病有明显的正相关，是致病基因，且与DQβ57位非门冬氨酸有相加作用^[5]。

　　目前，IDDM分子遗传学已取得突破性进展，但作为一种多基因遗传性疾病，其发病机制甚复杂，目前还没有一项遗传标志能作为决定是否早期干预的指标，相信随着研究的深入，有可能从基因水平提供早期诊断IDDM的最理想指标。

　　从新诊断的IDDM患者血清中已发现多种抗体。IDDM在发生病前有一较长的临床前期，目前，可以应用体液免疫标志如胞浆胰岛细胞抗体（ICA）、胰岛素自身抗体（IAA）及谷氨酸脱羧酶抗体（GAD抗体）进行预测。目前，ICA测定已有国际校准，其单位JDF（juvenilediabetes foundation）。

　　Srikanta等人对同卵三生子及双生子糖尿病的前瞻性研究得出了意想不到的结论，使人们对糖尿病的认识发生了转变，即糖尿病是可以预测的，一组同卵三生子，其中一人有糖尿病，对另两个无临床症状者每年采血并做葡萄糖耐量试验，观察16年。一人ICA阴性，空腹血糖正常，一期胰岛素反应（FPIR）为150-200mU/L；另一人在开始7年内ICA阳性，开始5年内FPIR是前者观察值的50%。空腹血糖正常。当FPIR降至25%-33%时空腹血糖轻度升高；7年后FPIR降至10%-20%时发生了临床糖尿病^[6]。随后进行的一系列研究证实了Srikanta的结论。Riley等人对IDDM患者的亲属进行前瞻性研究发现，IDDM的一级亲属中ICA阳性者占5%-7%，其中约20%在5年内发生了糖尿病，如果ICA大于80JDF，40%-50%在5年内发生IDDM。如果ICA阳性者的FPIR在正常的第5百分位以下，则更易发生糖尿病^[7]。IAA在IDDM危险性筛查中的作用尚有凝问，儿童（包括5岁以下）LAA滴度比成人高，因此有人认为IAA滴度越高，表明疾病越严重，进展越快。以势压人推测IAA水平与发病年龄呈对数一线性关系。ICA阳性，则发生IDDM亲属中若IAA同时阳性，则发生IDDM的危险性增加。Chase等人^[8]认为两次检测ICA阳性（＞80JDF单位）加上FPIR＜50mU/L及IAA持续阳性，可作出18岁以下儿童和青少年I型糖尿病前期的诊断。

　　1982年64KD抗原在IDDM患儿血清中被首次发现，后来证实它是谷氨酸脱羧酶（GAD）一IDDM发病过程中的关键抗原。GAD抗体是64KD处自身抗体的一个重要组成部分。应用重组蛋白免疫沉淀法测定，GAK抗体存在于80%新诊断的IDDM患者中，且其水平稳定，病程10年以上仍存在。一些处于IDDM临床前期个体，GAD抗体即已检测阳性，而此时ICA和IAA均为阴性。某些病程已6-7年的患者，虽然血清中已测不到C肽，ICA阳性率也已降至10%-20%，而GAD抗体阳性率仍在70%，表明GAD抗体比ICA抗体持续时间长、消失晚。Roll等报告，IDDM一级亲属中，GAD抗体阳性率为15%，其中约1/3在6-18个月内发病。所以认为IDDM的一级亲属中，若GAD抗体阳性，则预示该个体有1/3的可能性患ID^[9]。Tuomilehto等^[10]1994年的研究显示，82%的IDDM患者在前糖尿病状态时可查出GAD抗体，且该抗体直到发病仍保持阳性，滴度恒定；而100例正常对照则无一例阳性。故认为GAD抗体预报IDDM的特异性为100%，敏感性为82%，应用镶嵌GAD蛋白作为抗原检测GAD抗体，具有更高的特异性和敏感性^[11]，有理由认为GAD抗体可替代IGA，成为IDDM最主要的筛查指标。

　　在糖尿病前期，患者即可表达上述3种抗体中的任意一种或几种，因此多种抗体联合筛查对IDDM有较高的预测价值。三种抗体阳性患者的一级亲属发生IDDM的危险性几乎达100%。

　　2 防治研究

　　目前，用于防治IDDM的药物主要有环孢菌素、胰岛素及烟酰胺，Bougneres等[12]对40例新发病的IDDM患者应用环孢菌素治疗，27例在（48±5）天后能停用胰岛素，其中20例1年后仍未用胰岛素，共中20例1年后仍未用胰岛素，而HbAic保持正常；未缓解的13例发生综合时间有以下特点；病症状持续时间长，体重降低明显，HbAic值较高，发生酮病酸中毒的比例高。缓解组的患者残留足够的胰岛素功能。

　　环孢菌素系细胞毒性药物，对肝、肾、胰岛腺均有较大的毒副作用，而基β细胞毒性提示其可能加速而并非阻止疾病发生，因此不适合作为预防糖尿病的药物。后来Bougneres等也证实，使用环孢菌素的患者中仅10%患者不能有用外源性胰岛素而保持缓解达2年（大约700天）无一例超过800天，因此建议不用环孢菌素预防糖尿病^[13]。

　　抗胰岛素抗体滴度与糖尿病发生之间的关系提示，胰岛素可能是引发β细胞特异性免疫破坏反应的最重要抗原这是因为正常情况下胰岛素并不是β细胞的表面抗原，而仅出现于细胞受损或功能过亢状态下，所以推测外源性胰岛素可诱导β细胞“休息”，推迟或阻止临床糖尿病症状的发生。这一推测已经动物实验证实。给非肥胖小鼠喂含胰岛素的饮料，即使是不能影响糖代谢或降低血糖水平的低剂量胰岛素，也有保护作用，正如生长抑素一样。在刚发病时给患者应用大剂量胰岛素持续静脉点滴2周，可以延长患者的蜜月期，1年后仍保存残留胰岛素分泌功能，表现在混合饮食后较多C肽分泌及糖基化血红蛋白水平较低，Keller等[14]进行了很有前途的前瞻性研究，根据IAA、ICA及一期胰岛素反应受损等指标筛选出12名IDDM高发危险儿童，7名不愿接受外源性胰岛素治疗，3年内均发病；5名接受胰岛素治疗皮下注射胰岛素0.2U/(kg.d)每9个月静脉输注胰岛素5天，仅1例发病。根据以上大有前途的研究结果美国国家卫生研究所赞助了多中心糖尿病预防试验-I（DPT-I），目前已进入筛选、分期和完成阶段。

　　ICA大于80JDF、一期胰岛素反应低于第5百分位的22名16岁以下儿童14名接受烟酰胺的8名儿童均发病[15]。烟酰胺的作用机制不清，可能与DNA修复有关。欧洲烟酰胺预防糖尿病试验（ENDIT）已经启动，计划筛选22000名IDDM一级亲属并从中挑选出500名ICA阳性者，用烟酸胺和安慰剂进行5年的随机试验。

　　DPT-I和ENDIT是目前正在进行的多中心研究。它们的目的都在于从IDDM一级亲属中找出高危发病者，但90%的新发病例都是偶发。因此，糖尿病的预防需要进行大规模的人群筛选研究。有人对IDDM预报的精确性及可靠性提出怀疑，且皮下注射胰岛素可能造成的心理及伦理问题也有待进一步解决。

参考文献

1. Todd JA,Bell jl,Mc Devitt HQ.HLA-Dqbeta gene contribution to susceptibillity and resistance of insulin dependent diabetes mellitus nature,1987;329(1);55.
2. Morel P,Dorman J,Todd J,Aspartic caid at position 57 of the HLA-DQβ chain protects against type Id iabetes :a family study Proc Nat! Acad Sci uSA,1998:85(21):8111
3. Dorman J,Laporte R,Stone R,Worldwide differences in the incidence of type I diabetes are associated with variation at position 57of HLA-DQβ chain Proc Natl acad Sci USA,1990:87(19);7073
4. Pugliese A,Gianani R,Moromisato R,HLA-DQβ*06021 is associated with dominant protection from diabetes even among islet cell antibody positive first degree relatves of patient wytli insulin dependent deabetes mellitus Diabetes,1995;44(6);608
5. Khalil I Auriol l,Gober M.A combination of HLA-DQβ Asp57-negative and HLA-Dqa Arg52 confers susceptibility to insulin dependent diabetes mellitus J Clin invest,1990;85(4):1315
6. Srikanta S,Ganda OP,Eisenberth GS,lsltncell antibodies and beta cell runction in monzygotic triplets and toins tinitially discordant for type I diabetes mellitus N,Engl J Med,1983;308(6):322
7. Riley WJ,Maclaren NK, Krischer Aprospectice study of the development of diabetes in relatives of patients with insulin dependent diabetes mellitus J N Engl J med,1990;323(17);1167
8. Chase H,Garg S,Butle –Simon N,Predlction of the course of pre –type i diabetes .J Pediatr,1991;118(6);838
9. Roll U.Association of ante-GAD antibodies with islet cell antibodies and insulin autoantebodies in first-degree relatives of type Idiabetic patients Diabetes,1994;43(1):154
10. Tuomilehto J,Dobee J,Karvonen M,Incidence of IDDM in mauritan children and adolescents from 1986 to 1990 ,Diabetes,1994;43(12):1383
11. Daw K.Powers AC Two distinct glutamic acid decarboxylase autoantibody specificties in IDDM target different eaipopes ,Diabetes,1995;44(1);216
12. Bougneres FG,Carel JC castano L,Factors associated with early remission of type I diabetes in children treated wyth cyclosporine N Engl J Med,1988;318(10);663
13. Bougneres FG,Landais P.Boisson C.Limited drration of remission of insulin dependency in children with type Itreated with low-dose cyclosporine Diaberes1990;39(11);1264
14. Keller RJ,Eisenbarth GS,Jackson RA,Insulin prophylaxis in individuals at high risk of type Idiabetes ,Lancet,1993:341(8850);927
15. Ellotr RB,Chase HP.Prevention or delay of type I(inulin dependent) diabetes mellitus in children using nicotinamde Diabetologia ,1991;34(1);362

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